HAE (hereditair angio-oedeem) zorgt voor zwellingen en pijn

Wat is HAE?

HAE of hereditair angio-oedeem is een zeldzame aandoening waar in Nederland naar schatting ongeveer duizend patiënten aan lijden. Het komt het evenveel voor bij jongens als bij meisjes. Ze krijgen aanvallen van zwellingen die over het hele lichaam kunnen optreden; aan de handen of voeten, in de buik (gaat gepaard met hevige buikpijn, overgeven en diarree) en ook in de mond of het gezicht. Dat laatste kan gevaarlijk zijn als je door de zwellingen niet goed kunt ademhalen.

Hoe uit het zich?

Een zwelling aan de handen of in het gezicht is door mensen uit de omgeving duidelijk te herkennen. Voor buikaanvallen is dat anders: de ene patiënt kan een buikaanval hebben zonder dat je er veel van ziet, bij anderen zet de hele buik op alsof ze zwanger zijn. Wat ik hoor van de patiënten met HAE is dat het als een extra beperking wordt ervaren dat mensen uit hun omgeving niet goed snappen waarom zij niet naar school kunnen of zich ziek melden op het werk, terwijl er aan de buitenkant niet zo veel te zien is.

Komt het ook bij kinderen voor?

Ja, aanvallen kunnen al op jonge leeftijd voorkomen, maar de ziekte openbaart zich meestal pas vanaf de puberteit. Soms zelfs pas tijdens de volwassenheid. Met genetisch onderzoek kan deze aandoening echter eerder worden aangetoond. Bijvoorbeeld als een van de ouders HAE heeft.

Anders wordt het pas later ontdekt?

Ja, het is een zeldzame aandoening waar behandelaren niet vaak aan denken. Buikpijn kan op zo veel andere aandoeningen wijzen, daardoor zit er vaak een lange tijd tussen de eerste klachten en de diagnose. Als een kind met buikpijn bij de huisarts komt, denkt deze niet meteen aan HAE.

Komen buikklachten het meest voor?

Dat wisselt van persoon tot persoon, sommigen hebben nooit buikklachten maar wel de zwellingen aan handen of voeten. Anderen weer andersom. We weten niet heel goed hoe dat nou komt. Bij volwassenen komt HAE vaak aan het licht na een invasieve ingreep, bijvoorbeeld het trekken van verstandskiezen na het geven van de verdoving, waarbij een zwelling langer aanhoudt dan normaal. Of na een trauma, waarbij een zwelling langer aanhoudt.

Is stress een uitlokkende factor?

Er is een relatie met stress. Vroeger werd het ook wel angioneurotisch oedeem genoemd. In periodes van stress kunnen de aanvallen frequenter en heviger zijn, rapporteren patiënten. Maar een verwonding kan ook de aanleiding zijn voor een aanval van HAE.

Hoe ontstaat het oedeem?

Bij HAE ontbreekt een bepaald eiwit, het zogenaamde C1-esteraseremmer, dat ervoor moet zorgen dat het vocht dat in de bloedbaan is niet naar buiten treedt. Bij een tekort aan dit eiwit kan tijdens een aanval het vocht uit het bloedvat lopen. Omdat dit remmende eiwit ontbreekt, ontstaat een lekkage.

Waar komt dat eiwit vandaan?

Het eiwit circuleert in het bloed en wordt door de lever aangemaakt. Als het onvoldoende wordt aangemaakt of het werkt niet goed, kan het zijn remmende werk niet goed kan doen.

Ontstaat dit fenomeen omdat er sprake is van leverproblematiek?

Nee, dat gebeurt eigenlijk niet, want je hebt niet veel van dit eiwit nodig, C1-esteraseremmer wordt voldoende aangemaakt om geen problemen op te leveren. Er is wel een andere vorm van angio-oedeem waarbij er een verhoogd gebruik is van de C1-esteraseremmer, maar die ontstaat nooit op de kinderleeftijd, meestal pas na het 40e levensjaar. Dat komt dan vaak door een kwaadaardige bloedziekte of een bepaalde vorm van reuma, maar dat zien we niet bij kinderen.

Er zijn geen andere factoren die het uitlokken?

Nee, het is een op zichzelf staande erfelijke aandoening die je van een van je beide ouders erft.
Het is een autosomaal dominante afwijking, dus als een van je ouders deze dominante aandoening heeft, heb je 50 % kans om het van de ouder te erven. Ongeveer een kwart van de patiënten met HAE heeft een 'de novo-mutatie': in dat geval is het een nieuw ontstane DNA-verandering die er bij de ouders nog niet was.

Wordt het erger in de tijd?

Dat verschilt, het kan uitblussen maar ook actiever worden. Bepaalde vormen van HAE bij vrouwen worden erger wanneer ze blootgesteld worden aan oestrogenen (vrouwelijke hormonen) als ze in de puberteit komen, met anticonceptie beginnen of zwanger zijn. Nadat vrouwen in de overgang komen, kan het weer minder worden.

Kan het levensbedreigend zijn?

Inmiddels zijn heel goede behandelingen beschikbaar. Dat was een generatie geleden nog niet zo. Veel patiënten vertellen dat zij familieleden hebben verloren door aanvallen van HAE in de luchtwegen; die familieleden zijn gestikt in een aanval.

Is er ook een laboratoriumtest om HAE te diagnosticeren?

Je moet als behandelaar allereerst aan HAE denken. Doe je dat, dan is een test beschikbaar, maar die wordt niet 24 uur per dag in ieder lab aangeboden. Bij patiënten met HAE vind je binnen de complementcascade door een tekort aan C1-esteraseremmer een verlaagd gehalte aan complement C4. De complementcascade betreft een aantal opeenvolgende acties die de afweer bij een mens regelen en lijkt in zijn vorm op de stollingscascade waarmee een bloedstolsel wordt gevormd. Je kunt ook de activiteit van een C1-esteraseremmereiwit meten. Deze bepaling is echter niet op ieder gewenst moment beschikbaar en gebeurt maar in een paar laboratoria in Nederland. C4-bepaling is daarentegen gemakkelijker beschikbaar en C4 is, zoals gezegd, bij HAE verlaagd.

Wat kunnen we eraan doen?

Er zijn behandelingen die je kunt toedienen tijdens een aanval en behandelingen die gericht zijn op het voorkomen van een aanval. Tijdens een aanval geef je allereerst het ontbrekende eiwit (C1-esteraseremmer), dat verkrijgbaar is in een concentraat. Je dient dat toe per infuus. Er is ook nog een ander medicijn dat ervoor zorgt dat het eiwit bradykinine geremd wordt. Bradykinine komt namelijk vrij en zorgt ervoor dat de vaatwand lek wordt en dus uiteindelijk het angio-oedeem veroorzaakt. Dat medicijn geef je via een onderhuidse injectie.

Welke behandelingen kunnen een aanval voorkomen?

Er zijn ook behandelingen die voorkomen dat een patiënt een aanval krijgt. Volwassen patiënten krijgen het hormoonpreparaat danazol, een verzwakte vorm van testosteron. Het zorgt ervoor dat de lever wat meer C1-esteraseremmer aanmaakt en dat o.a. het eiwit bradykinine sneller wordt afgebroken. Meisjes in de puberteit kunnen we daar niet mee behandelen, voor jongens zijn er minder bezwaren.
Kinderen geven we ook tranexaminezuur, Cyclokapron?, een medicijn dat we ook gebruiken bij hemofilie en de ziekte van Von Willebrand. Het zorgt ervoor dat een stolsel minder snel wordt afgebroken. De afbraakproducten van een stolsel kunnen ook weer angio-oedeem geven. Dus hiermee kun je zowel een aanval voorkomen als behandelen.

Hoe werkt dat?

Helemaal aan het begin van de cascade (een soort kettingreactie) van het ontstaan van een angio-oedeemaanval wordt Factor 12 geactiveerd. Die activatie kan plaatsvinden door trauma, stress of bijvoorbeeld een infectie. Geactiveerd Factor 12 kan dan onder andere kallikreïne activeren en geactiveerd kallikreïne kan plasminogeen 'knippen' waardoor plasmine vrijkomt. Plasmine kan op zijn beurt weer Factor 12 activeren. Die feedback loop onderbreek je met tranexaminezuur. Dan rem je het activeren van plasmine waardoor de cyclus van nog meer Factor 12-activatie en nog meer angio-oedeem onderbroken kan worden.

Kun je ondanks deze middelen toch een aanval krijgen?

Een aanval kun je niet 100% voorkomen. Er zijn patiënten die C1-esteraseremmerconcentraat als langdurige onderhoudsbehandeling gebruiken. Vergelijk het met hemofiliepatiënten die een ernstig tekort aan factor VIII of factor IX hebben, en zichzelf dit middel meerdere keren per week toedienen. Dat gebeurt in dit geval met C1-esteraseremmerconcentraat. Desondanks kunnen er nog steeds aanvallen optreden. Er is dus behoefte aan nieuwe therapieën die de aanvallen kunnen onderdrukken.

Bewaren ze dat concentraat in huis?

Ja, het hoeft niet in de ijskast, maar het mag niet boven de 25 graden. Het C1-esteraseremmerconcentraat zit in flesjes die je zelf nog moet oplossen voordat je het per infuus kunt toedienen. Dat gaat met een vlindernaaldje in de hand of in de arm. Je spuit het direct in een bloedvat. Ongeveer de helft van de volwassen patiënten en veel ouders kunnen dat zelf doen

Wat kunnen we de patiënten nog meer bieden?

Gerichtere zorg. Zo is het heel belangrijk om voorzorgsmaatregelen te nemen op het moment dat er een invasieve ingreep gaat plaatsvinden, bijvoorbeeld het knippen van de keelamandelen bij kinderen. Als bekend is dat het patiëntje HAE heeft, moeten maatregelen worden getroffen om een zwelling als gevolg van de ingreep te voorkomen. Dat geldt ook voor tandheelkundige ingrepen.

Wat doe je dan?

Eerst vindt overleg met de kinderarts plaats. Wat je geeft hangt van de ingreep af, soms geven we tranexaminezuur bijvoorbeeld bij het vullen van een gaatje in een kies. Voor het knippen van de keelamandelen geven we C1-esteraseremmer. Bij volwassenen werkt tranexaminezuur onvoldoende en geven we altijd C1-esteraseremmer.

Zijn er nog andere vormen van angio-oedeem?

Er zijn verschillende vormen van angio-oedeem. We hebben het tot nu toe gehad over HAE, en binnen deze groep over de erfelijke variant die ontstaat doordat het eiwit C1-esteraseremmer niet goed werkt of niet aanwezig is. Er is nog een variant, heel erg zeldzaam, die zit op het Factor 12-gen. Er zijn vier specifieke mutaties van beschreven, maar in Nederland hebben we er nog geen patiënten mee gezien. Het ziektebeeld lijkt op HAE, maar deze patiënten hebben een normale activiteit van het C1-esteraseremmergen, maar een afwijking in het Factor 12-gen. Hierdoor wordt het Factor 12-gen 'makkelijk activeerbaar'. De behandeling is hetzelfde. Ook bij die patiënten werkt C1-esteraseremmerconcentraat. Dat klinkt gek, immers bij hen werkt C1-esteraseremmereiwit gewoon goed, maar het is zo'n krachtige remmer dat als je er meer van geeft, uiteindelijk ook het angio-oedeem wordt geremd. Ten slotte is er nog een onbegrepen erfelijke variant. De oorzaak van deze vorm van HAE is tot op heden niet bekend. De hierboven beschreven vormen van HAE zijn allemaal vormen van bradykinerg angio-oedeem. Dan is er ook nog een andere vorm, het histaminerg angio-oedeem, die veel overeenkomsten heeft met allergie. Dat is een heel andere aandoening. De lekkende vaatwand ontstaat door het vrijkomen van histamine. Dat is een heel ander eiwit met een andere behandeling, en het is nooit erfelijk.

En hoe zit het met Quincke's oedeem?

Dat is een beschrijvende diagnose van angio-oedeem, deze termen worden door elkaar gebruikt.

Onder welke discipline valt de aandoening HAE?

Dat verschilt van kliniek tot kliniek en van land tot land. In het AMC hebben we ervoor gekozen om het onder te brengen bij de vasculaire geneeskunde en de hemofiliezorg, omdat er veel overeenkomsten zijn, zoals het toedienen van intraveneuze injecties. Er is internationaal niet een specifiek specialisme dat zich profileert als het belangrijkste specialisme voor HAE.

Hoeveel patiënten zien jullie hier?

Bij de volwassenenkliniek hebben we iets meer dan honderd patiënten die we actief controleren. In totaal hebben we meer dan vierhonderd patiënten behandeld, maar als ze goed zijn ingesteld kunnen ze weer terugverwezen worden naar hun huisarts of internist in de buurt.

Zijn er ook andere centra in Nederland die zich met HAE bezighouden?

Er is in Nederland een aantal andere ziekenhuizen die ook veel ervaring hebben met de behandeling van HAE, dat is het UMCG in Groningen, het Radboudumc in Nijmegen, het UMC+ in Maastricht en het Erasmusmc in Rotterdam. Het AMC is het internationale expertisecentrum (van de European Reference Networks voor zeldzame erfelijke aandoeningen) en daarmee ook het landelijke referentiecentrum voor HAE.

Hoe kun je de kennis over HAE vergroten?

Door regelmatig artikelen te publiceren in de vakliteratuur van verschillende specialismen, omdat veel verschillende specialismen met HAE te maken kunnen krijgen. Een probleem in de keel met een gezwollen tong, is voor de KNO-arts, terwijl een MLD-arts met de buikproblematiek te maken krijgt en een orthopeed met een zwelling van hand en voet.
Een buikaanval is vaak acuut en geeft zo veel pijnklachten, dat veel patiënten ten onrechte verdacht worden van een blindedarmontsteking. In het verleden volgde er dan direct een operatie en werd de blindedarm verwijderd. Zo zijn een heleboel gezonde blindedarmen verwijderd bij patiënten met HAE. Tegenwoordig wordt eerst een echo of een scan gemaakt. Bij angio-oedeem kun je zien dat er vochtophoping in de darmwand is. Dat is een karakteristiek beeld, de radiologen moeten dan denken aan angio-oedeem.