Ik ben een groot voorstander van DNA-diagnostiek bij hemolytische anemie

Wat zijn jouw aandachtspunten bij het volgen van patiënten met hereditaire sferocytose?

Dat is onder andere het verloop van de ziekte en de ziektelast voor de patiënt. Samengevat heb ik het idee dat patiënten met een erfelijke vorm van hemolytische anemie toch wat sneller ouder worden. Ik zie vaak dat het leven van zo’n patiënt door de ziektelast verandert. Dat heeft met externe factoren te maken zoals werk, gezin of familie, maar ook met het biologisch ouder worden. Met hemolytische anemie moet je dan wat sneller je reservefuncties aanspreken. Op een gegeven moment is het lage Hb, waar je als tiener of kind wel mee toe kon, niet meer voldoende. Als dan de belasting omhooggaat, bijvoorbeeld na het krijgen van kinderen en helemaal gedurende een zwangerschap, gaat het niet meer. Je krijgt eerder een burn-out omdat de energiebalans verstoord is. Ik vind het belangrijk om dat bespreekbaar te maken.

Kun je wat voor patiënten met hereditaire sferocytose doen?

Zeker, je kunt ze iets extra’s aanbieden, zoals een bloedtransfusie, ook al betekent het dat je iedere keer naar het ziekenhuis moet komen, dat je extra pillen moet nemen of een infuus in je hand krijgt. Maar misschien krijg je meer terug dan dat het je kost als patiënt. Omdat je merkt dat je veel meer kunt en niet meer de hele dag op de bank hoeft te liggen.

Is dit een inzicht van de laatste jaren?

Dat klopt. Zo langzamerhand beginnen de experts zich in Europa beter te organiseren en kennis en ervaring binnen hun referentienetwerken uit te wisselen. We proberen patiënten langdurig te volgen om de ziekte en de ziektelast beter te begrijpen. Daar heb je langdurige follow-up voor nodig. Dan kun je kijken hoe de ziekte verloopt als je achttien bent en als je vijfenzestig bent.

Is het zinvol om een patiënt op jonge leeftijd hierop te attenderen?

Het is goed als een patiënt weet dat de ziektelast tijdens het leven wisselt en in het laatste deel wat kan toenemen. Dat hoeft niet, maar het kan wel. Als je meer last krijgt, kan dat een goed moment zijn om aan de bel te trekken. Dat kan bijvoorbeeld betekenen dat, als je je milt nog hebt, die alsnog verwijderd kan worden. Er zijn namelijk best veel mensen met hereditaire sferocytose die hun milt nog hebben, om wat voor reden dan ook. Ik zie als expert dat er bij niet-experts steeds meer terughoudendheid is om de milt te verwijderen. Veel mensen met hereditaire sferocytose worden namelijk niet behandeld in een expertisecentrum.

Hoe kijk jij daartegenaan?

Je moet het als arts individueel bekijken. Worden de beperkingen in het dagelijks leven of de vermindering van kwaliteit van leven wel door de hereditaire sferocytose veroorzaakt? En zo ja, zal zo’n medische ingreep als het verwijderen van de milt verbetering geven? Ik heb een patiënt gehad die naast sferocytose ook reumatologische afwijkingen had. Op basis van alle criteria die bekend zijn voor sferocytose was er een goede reden om de milt eruit te halen. Na de miltverwijdering zagen we qua bloedwaardes een enorme verbetering; het Hb ging omhoog, het beenmerg werd rustig, de afbraakstoffen en ijzerstapeling werden ook minder. Maar de reumatologische afwijkingen reageerden niet op de verwijdering van de milt. De patiënt bleef heel veel pijn houden en was nog steeds moe. Het bleek dat de moeheid niet kwam door de hereditaire sferocytose, maar door de reumatologie. Maar toen was hij wel zijn milt kwijt.

Andersom kan ook?

Ik zie ook de patiënten met milde klachten bij wie de kinderarts in eerste instantie zegt dat die geen miltverwijdering nodig hebben, maar die uiteindelijk op hun veertigste toch behoorlijke beperkingen ondervinden. Dan ga ik met ze praten en adviseer ik ze om de milt eruit te halen. Het gebeurt regelmatig dat patiënten verdrietig zijn waarom de milt er niet eerder is uitgehaald.

Waar let je op bij de controles?

Bij klachten van galstenen, en als de milt is verwijderd, ervoor zorgen dat vaccinaties op orde zijn. Verder geef ik advies over het gebruik van antibiotica, vertel ik dat ze op tijd moeten bellen bij koorts enz. Ook letten we goed op ijzerstapeling. Een aantal patiënten met hereditaire sferocytose stapelt namelijk ijzer, soms met een normaal Hb, en die moeten dan langskomen om ader te laten (bloed af te geven). Sommigen van hen krijgen dan medicijnen (chelatoren) om het ijzer uit het lichaam te verwijderen.

Hoe bepaal je het ijzergehalte in het bloed?

We hebben samen met twee collega’s een paper geschreven waarin we kijken naar allerlei verschillende vormen van bloedarmoede in Nederland. Wie gaat er nou ijzerstapelen als je kijkt naar bloedwaardes. Het betrof een dwarsdoorsnede van de patiëntengroep. Bij welke bloedwaarden kun je ijzerstapeling herkennen. We bepalen het transferrinesaturatiepercentage, dat is de ijzerverzadiging, en daarnaast het ferritinegehalte. Als je te veel ijzer in je lichaam hebt, produceren je lichaamscellen meer ferritine. Ferritine is een eiwit dat zorgt voor een veilige opslag van ijzer in lichaamscellen. Ik adviseer dan om naar de ferritine en ook naar de transferrinesaturatie te kijken. Als je een ferritine onder de 500 hebt en je hebt een transferrineverzadiging onder de 45%, is de kans dat je ijzerstapeling hebt bijna nul. Als die combinatie goed is, dan zit de patiënt goed. Als een van de twee afwijkend is, doe je een MRI om het ijzergehalte te meten. Dat is de gouden standaard.

Hoeveel patiënten met hereditaire sferocytose krijgen later klachten?

Er bestaat geen centrale registratie van hereditaire sferocytosepatiënten in Nederland. Bij mij op het spreekuur zijn de patiënten met ernstige klachten in de minderheid. Wat ik het meeste zie zijn patiënten bij wie het vroeger goed ging en die hun milt nog hebben, maar omdat ze meer klachten krijgen moet de milt er alsnog uit. Ik volg die patiënten gemiddeld twee jaar. Na uitgebreid overleg met de patiënt wordt dan besloten de milt te verwijderen. Er zijn er altijd een paar bij wie het na de miltverwijdering niet goed gaat, maar bij de meesten zijn de resultaten echt goed. Die hoeven niet meer terug te komen, maar het zou goed zijn als er een centrale registratie komt. Zo kunnen we alert zijn op de risico’s die later kunnen ontstaan.

Wat zijn die risico’s?

Als de milt verwijderd is, zijn er twee grote risico’s: infecties en trombose. Het risico op trombose neemt toe met het ouder worden. Hoe herken je trombose? Als je acuut pijn krijgt in je been of ineens een warme gespannen kuit hebt, dan moet je dezelfde dag naar de huisarts gaan. Eigenlijk zou iedereen met hereditaire sferocytose bij wie de milt verwijderd is eens in de vijf jaar langs moeten komen om bijgepraat te worden over het gebruik van antibiotica, controle van essentiële vitamines, het boosteren met vaccinaties en het alert blijven op het ontstaan van een trombose. Dit kan bij milde klachten bij de huisarts of bij ernstigere klachten bij een hematoloog in het ziekenhuis.

Zou de patiëntenvereniging hier de leiding in moeten nemen?

Bij de patiëntenvereniging zitten meestal de best geïnformeerde en gemotiveerde patiënten. De mensen die hun antibiotica vergeten en niet meer weten wat te doen bij een trombosebeen, die zitten daar niet. Ik sta er volledig voor open om dat samen met de patiëntenvereniging op te pakken, maar er is geen landelijke richtlijn of werkgroep voor. Het is tot nog toe een beetje pionieren.

Hoe zit het bij patiënten met pyruvaatkinasedeficiëntie?

Bij pyruvaatkinasedeficiëntie (PKD) wordt de milt ook vaak verwijderd. De problematiek is vergelijkbaar met hereditaire sferocytose. Bij hereditaire sferocytose is het ziektebeloop gemiddeld genomen iets milder dan bij pyruvaatkinasedeficiëntie, maar ook daar zien we patiënten met ijzerstapeling.

Wordt pyruvaatkinasedeficiëntie ook wel eens op latere leeftijd gediagnosticeerd?

Tachtig procent van de pasgeboren kinderen met pyruvaatkinasedeficiëntie en hereditaire sferocytose krijgt direct na de geboorte neonatale icterus (geelzucht). Het voordeel van hereditaire sferocytose is dat je afwijkingen aan de vorm van de rode bloedcel kunt zien onder de microscoop. Bij pyruvaatkinasedeficiëntie vind je die afwijkingen niet. Alleen de ernstigste vormen van neonatale icterus worden door de kinderarts gezien, en dan wordt de diagnose meestal gesteld. Als het echter een milde vorm van geelzucht is, waarbij de pasgeborene even in het zonlicht wordt gelegd, dan kan het jaren duren voordat de diagnose chronische hemolyse (bloedafbraak) wordt gesteld. Ik heb een patiënt gehad die pas rond zijn vijftigste klachten van bloedarmoede en moeheid kreeg, overal te rade ging en vijftien jaar later pas de diagnose pyruvaatkinasedeficiëntie kreeg.

Zijn er ook snellere diagnostische methodes tegenwoordig?

We hebben sinds een aantal jaar de zogenaamde genpanels. Dat is DNA-diagnostiek, en een enorme sprong vooruit. Nu zijn deze panels nog per ziektebeeld ingedeeld, maar in de toekomst zou het mooi zijn om panels te maken op de klacht, bijvoorbeeld ‘hemolyse’. Als iemand dan hemolyse heeft, kan dat komen door een enzymstoornis als een pyruvaatkinasedeficiëntie, een membraanstoornis als sferocytose of een hemoglobinopathie als sikkelcelziekte. We zouden dan met één buisje bloed al deze aandoeningen eerst genetisch kunnen bekijken, daarna bevestigen met een functionele test, en dan ben je klaar. Dat is wel de toekomst.

Dat genpanel dus veel eerder inzetten?

Ja, ik vind van wel. Je hebt zeldzame hemolytische anemieën, zoals gedehydrateerde erfelijke stomatocytose of congenitale dyserythropoëtische anemie, die best veel lijken op hereditaire sferocytose, maar waarbij je niet zo snel de milt eruit wilt halen. Als je bij erfelijke stomatocytose de milt eruit haalt, wordt de anemie niet beter, maar heb je wel de gevolgen van het feit dat de milt verwijderd is, zoals meer kans op ernstige infecties of een trombose.

Kun je voorspellen wie op latere leeftijd problemen krijgt?

Zover zijn we nog niet. Eigenlijk zoeken we naar een voorspeller om te weten naar welke patiënt we niet meer hoeven te kijken en wie we wel onder controle moeten houden. Als je milt is verwijderd, moet je daar de rest van je leven rekening mee houden. Je moet altijd antibiotica bij je hebben en voorzorgsmaatregelen nemen. Ook nu weer met de vaccinaties voor corona, dat is even uitzoeken. Je bent weliswaar nagenoeg van je hematologische ziekte af, maar je hebt geen milt. Daarnaast zijn er de patiënten van wie we denken dat ze ijzer gaan stapelen of bloedarmoede gaan krijgen in de toekomst, die groep willen we onder controle houden. We doen nu onderzoek of we op basis van bepaalde mutaties kunnen zien of er een bepaald verloop van de ziekte te verwachten is, maar dat is nog niet zo makkelijk.

Zijn er andere manieren om hierachter te komen?

Zeker, dat doen we met behulp van X-omics. Dat zijn verschillende methodes waarmee we op een brede manier naar het functioneren van cellen kunnen kijken. Soms kun je naar de expressie van DNA kijken (genomics) of naar die van eiwit (proteomics). Wij zij geïnteresseerd in de expressie van metabolieten, producten die ontstaan uit de celstofwisseling (metabolics). We verzamelen data in georganiseerd verband in Nederland en we kijken of hiermee kunnen voorspellen of je een ernstige of minder ernstige ziekte kunt verwachten. Dat doen we al bij pyruvaatkinasedeficiëntie en sikkelcelziekte. We proberen een soort algoritme te ontwikkelen op basis van een combinatie van OMICS-data en genetische data waarbij we hopen dat we op kinderleeftijd kunnen voorspellen hoe het met iemand zal gaan als die veertig jaar is, om zo de juiste beslissingen te kunnen nemen. Bij sikkelcelziekte gaat het over beslissingen als beenmergtransplantatie en gentherapie, grote ingrijpende behandelingen die ook veel bijwerkingen geven. Die bijwerkingen zijn behoorlijk veel ernstiger dan het verwijderen van de milt bij sferocytose. Daarom willen we zo’n algoritme eerst voor die twee ziektes te ontwikkelen, maar we verwachten het ook bij hereditaire sferocytose een voorspellende waarde kan hebben.

Doe je nog ander onderzoek?

We zijn samen met een onderzoeksgroep uit Denemarken en Canada een nieuw geneesmiddel aan het testen om te kijken of we de rode bloedcel met een membraanafwijking weer energie kunnen geven zodat de cel wat hij mist aan het membraan met wat extra energie kan opvangen.

Hoe gaat dat in zijn werk?

Kort samengevat dienen we aan de rode bloedcel een klein molecuul toe dat zich bindt aan het enzym pyruvaatkinase, daardoor wordt dat enzym veel actiever in de cel. Het resultaat is dat je meer energie in de cel hebt, er is namelijk meer ATP (adenosinetrifosfaat) beschikbaar. ATP is het molecuul dat energie levert voor alle processen in ons lichaam. Er zijn veel celsystemen die ATP nodig hebben om de cel lang genoeg in leven te houden. Een van de dingen waar je veel energie voor nodig hebt, is het intact houden van de membraanasymmetrie. De rode bloedcel heeft namelijk een heel andere buitenkant dan binnenkant (asymmetrie). Als je membraan kapot is, kan de binnenwand naar buiten klappen, en dat is het signaal voor de milt om de cel op te eten. Als je zorgt dat de cel weer meer energie heeft om de binnenwand weer naar binnen te krijgen, dan wordt de cel minder snel door de milt opgegeten en hopen we dat de bloedafbraak afneemt. Het gehalte aan rode bloedcellen kan dan omhooggaan. Dat geeft rust, minder afvalstoffen, minder moeheid en een betere conditie.

Hoever zijn we met de ontwikkeling van dit medicijn?

We zitten in de onderhandelingsfase met de farmaceut. We hopen dat het medicijn begin volgend jaar in onderzoeksverband beschikbaar komt. Bijvoorbeeld voor patiënten die nu denken over een miltverwijdering en liever eerst dit medicijn proberen.