Gewrichtsschade op jonge leeftijd zien we bijna niet meer

Hoe lang is hemofilie bekend?

Wie de eerste hemofiliepatiënt was, weten we niet precies. Dan moet je heel ver teruggaan. Ergens in de Talmoed staat dat als twee jongens werden besneden en ze allebei stierven aan bloedingen, de derde jongen niet besneden hoefde te worden.

Een Russische tsarenzoon had ook hemofilie?

Ja, dat klopt. Tsarevitsj Alexej Romanov, zoon van tsjaar Nicolaas II en nazaat van koningin Victoria, een gezonde drager, leed aan hemofilie. Dat werd in die tijd geheim gehouden. De tsarevitsj had door de hemofilie voortdurend dikke gewrichten, hij had vaak pijn en werd in bed gehouden waardoor hij niet bewoog. Er was toen geen behandeling mogelijk. Nu kun je profylaxe geven en je kunt ook iets geven bij bloedingen, dat kon toen niet. Doordat hij in bed lag verdwenen zijn spieren. Nu weten wij dat een goedontwikkeld spierkorset heel belangrijk is voor een stabiel gewricht. Dan ben je minder kwetsbaar en krijg je minder gauw een bloeding.

Hoe werden hemofiliepatiënten vroeger behandeld?

Begin 1900 begonnen ze met het geven van bloedtransfusies, vers bloed dat ter plekke meestal via familieleden werd gegeven. Bloed kon niet worden bewaard zoals nu. Gemiddeld werden de hemofiliepatiëntjes in die tijd niet ouder dan 13 jaar. In de jaren vijftig werd er bloedplasma gegeven en kwamen er grote verbeteringen in de bloedbanktechnieken. Pas in 1965 kwamen de cryoprecipitaten.

Wat zijn cryoprecipitaten?

Een cryoprecipitaat is een plasmabestanddeel dat uit vers bevroren plasma wordt bereid door middel van bevriezen en ontdooien. Hierdoor vindt een verrijking plaats van de hoeveelheid Factor VIII(8). De ontdekking van cryoprecipitaat als methode voor het verkrijgen van Factor VIII(8) betekende een doorbraak voor de behandeling van patiënten met hemofilie A. De concentratie Factor VIII(8) werd zo veel hoger, waardoor je minder plasma hoefde te geven terwijl je wel genoeg Factor VIII(8) geeft. Het cryo werd overigens alleen gegeven als iemand een spontane bloeding had of bij een trauma. Omdat het bevroren was moest het eerst ontdooid worden in een waterbad.

Hoe verkreeg men cryo?

In eerste instantie uit een pool van vier donors. De bloedbank haalde vervolgens uit die pool de rode bloedcellen, voor patiënten die rode bloedcellen nodig hadden, en het plasma. Dat plasma werd dan soms bewerkt tot cryo, waar Factor VIII(8) inzat. De patiënt die een Factor IX(9)-tekort had kreeg geen cryo want daar zat geen Factor IX(9) in, dus die kreeg dan weer het plasma. Cryo werd in de jaren zeventig ook wel eens als profylaxe gegeven, maar mondjesmaat. Omdat er zo veel donoren voor nodig waren zat hier een maximum aan.

Wanneer kon vaker profylaxe worden gegeven?

Later kwamen er plasmapools die bestonden uit bloed dat door heel veel donoren werd afgestaan. Die donoren waren eerst gekeurd, maar dat was vroeger iets minder goed dan nu. Het bloed ging dan naar een fabriek als Baxter of de bloedbank, nu Sanquin. Het plasma werd vervolgens bewerkt en door allerlei technieken steeds zuiverder gemaakt zodat je uiteindelijk gezuiverd Factor VIII(8) en gezuiverd Factor IX(9) uit de pools kreeg, in steeds kleinere volumes, zonder de eiwitten die je toch niet nodig had. Hierdoor konden Factor VIII(8) en Factor IX(9) vaker profylactisch worden gegeven en werd er een enorme stap gezet in de behandeling en het voorkomen van bloedingen waardoor de gewrichtsschade op soms al heel jonge leeftijd kon worden teruggedrongen.

Hoe zit het met stollingsfactoren en hiv?

In de jaren tachtig is het hiv-virus overgedragen aan veel hemofiliepatiënten omdat ze niet wisten dat hiv bestond en er ook niet op konden controleren. Als het bloed van een donor met hiv in een pool kwam, was de hele pool besmet, ondanks allerlei veiligheidsmaatregelen.

Later is men overgestapt op recombinante (synthetisch bereide) stollingsproducten, waarom?

Dat er recombinante producten op de markt kwamen had te maken met de angst dat er weer een virus zou worden overgedragen, zoals destijds met het hiv-virus is gebeurd. Bijvoorbeeld door geïnfecteerde eiwitdeeltjes zoals de prionen die de ziekte van Creutzfeld-Jacob (gekkekoeienziekte) veroorzaken. Dat was een heel eng idee. Men vond dat patiënten zo weinig mogelijk moesten worden blootgesteld aan zowel dierlijke als menselijke eiwitten. Dat is de aanzet geweest voor de ontwikkeling van de recombinante producten.

En is dat ook gelukt?

In de eerste generatie van deze producten zaten nog dierlijke en menselijke eiwitten. Bij de tweede generatie is nog wel gebruikgemaakt van plasmacomponenten van menselijke afkomst tijdens het opkweken van de stollingsfactor-producerende cellen, maar verder waren alle menselijke en dierlijke eiwitten eruit gehaald; bij de stabilisatie werd dus geen albumine meer gebruikt. Die tweede generatie van deze producten werkte overigens perfect, er was geen virusoverdracht meer. Toch zijn deze producten doorontwikkeld naar de derde generatie, maar je kunt je afvragen of daar eigenlijk wel behoefte aan was.

Welke van die producten worden het meest gebruikt?

De meest gebruikte producten zijn ReFacto AF®, een derdegeneratieproduct van Pfizer. Dan is er een derdegeneratieproduct van Baxter dat heet Advate®. En er is een ander zeer veelgebruikt product, Kogenate®, een tweedegeneratieproduct van Bayer.

En hoe zit dat dan voor Factor IX(9)?

Factor IX(9) maakte dezelfde ontwikkeling door. Daarvoor is maar een recombinant stollingsproduct beschikbaar dat heet BeneFIX® van Pfizer. Het heeft langer geduurd voordat iedereen van het plasmaproduct over was op het recombinante product. Omdat je er meer van moest geven om hetzelfde effect te krijgen. Dat was vooral een kostenaspect. Maar ook was het lang onduidelijk of het voor kinderen jonger dan zes jaar wel veilig was. Ook was het zo dat de nieuwe plasmaproducten waaruit Factor IX(9) destijds werd gemaakt door de toenmalige screening op virussen eigenlijk heel veilig waren. De noodzaak om over te stappen op een recombinant product was dus niet heel groot.

Wat kunnen patiënten zelf doen om gewrichtsschade te voorkomen?

Naast het geven van profylaxe is het belangrijk dat de patiënt zelf actief blijft. Als hij niets doet ontstaat er krachtsverlies en wordt het gewricht minder stabiel, waardoor de kwetsbaarheid van het gewricht toeneemt en het risico op nieuwe bloedingen wordt vergroot. Wij vinden het dus heel belangrijk dat de patiënt aan sport doet en niet te zwaar is omdat je anders de gewrichten te veel belast. Als je een bloeding in je gewricht hebt, moet je snel revalideren. Daar ligt de rol van de fysiotherapeut. Hoe kunnen we ervoor zorgen dat de patiënt zo weinig mogelijk last van bloedingen in het gewricht heeft en zo snel mogelijk weer in beweging komt. Los van het feit dat bloed in je gewricht schade geeft en ontstekingsreacties die ervoor zorgen dat het gewricht ook weer kwetsbaar wordt voor een volgende bloeding.

Wanneer start je met het geven van profylaxe?

Vroeger gaven we profylaxe als een patiënt een paar keer een bloeding in hetzelfde gewricht had gehad om een volgende bloeding te voorkomen. Nu starten sommigen bij hemofilie A of B wanneer er sprake is van een duidelijk tekort aan Factor VIII(8) of IX(9) profylaxe op het moment dat er voor het kind een risico ontstaat. Bijvoorbeeld wanneer het gaat lopen of kruipen rond de leeftijd van 1 jaar. Hier in Nederland vinden we dat een eerste spontane gewrichtsbloeding of spierbloeding een reden is om Factor VIII(8)-profylaxe te starten; we beginnen dan met 1x suppletie per week. Als je vervolgens een tweede (spontane) bloeding hebt gehad, geef je die profylaxe twee keer per week en bij een derde bloeding drie keer per week. Hetzelfde geldt voor Factor IX(9). Factor VIII(8) heeft globaal een halfwaardetijd van een halve dag, Factor IX(9) heeft een halfwaardetijd van een hele dag. Bij Factor IX(9) is daarom toediening twee keer per week meestal voldoende om de hele week te dekken. Met toediening van 3x per week Factor VIII(8) en 2x per week Factor IX(9) blijft de meeste tijd de spiegel boven de 1%, maar vlak voor de volgende toediening soms niet meer.

Hoe doseren jullie dan ?

De arts kan op klinische verschijnselen doseren of op bijvoorbeeld het pharmaco-kinetische profiel. Andere behandelaren maar ook ik schrijven profylaxe voor als er een klinische aanleiding is; we geven dus niet meer suppletie als de waarden onder de 1% zijn gekomen zonder dat er ook meer bloedingen zijn.

Wat kan die klinische aanleiding zijn?

Bijvoorbeeld als er sprake is van spontane bloedingen of van veel bloedingen bij een gemiddeld of mild trauma. Maar dat is individueel bepaald. Er zijn patiënten met 2-3% spiegel die zo veel bloedingen krijgen dat profylaxe noodzakelijk is. Iedereen met <1% komt uiteindelijk op profylaxe. Bij de ene patiënt is dat als het kind een jaar is en bij de andere als het kind twee jaar is. De individuele gevoeligheid voor bloedingen neem je dus mee in het bepalen van wanneer je met profylaxe begint.

Lukt het ouders om zelf profylaxe te geven aan hun kind?

Ouders vinden het lastig om hun eigen kind te prikken. Baby's met babyvet of peuters zijn ook voor professionals lastig om te prikken. Sommigen ouders kunnen dat. Het alternatief is om een port-a-cath te plaatsen, maar dat heeft andere consequenties.

Hoe kunnen ouders geholpen worden?

In Groningen laten we de profylaxe soms geven door een ziekenhuis bij hen in de buurt. We hebben met alle ziekenhuizen in de regio een afspraak gemaakt wanneer de ouders niet in staat zijn om de profylaxe te geven. Maar ook als een kind on demand staat (stolling nodig heeft bij een bloeding) of medicijnen nodig heeft, moet dat kunnen. We geven de ziekenhuizen het behandelplan van de patiënt. Een andere oplossing is het inschakelen van de thuiszorg op afspraak. Met het UMCG-Thuis zijn we heel tevreden. Daar zit een vaste persoon, die we proberen onderdeel te laten zijn van ons team, zodat de behandelingen ook thuis plaats kunnen vinden. Dat laatste gebeurt weinig als er sprake is van on demand.
We willen wel dat de ouders of het oudere kind altijd telefonisch met ons overleggen, zeker als de patiënt on demand staat, we houden graag de coördinatie. We geven de ouders ook stolling voor de patiënt mee, dan kunnen ze die meenemen naar het ziekenhuis waar deze wordt toegediend. Binnen kantoortijden is er overleg met de hemofilieconsulent, buiten kantoortijden wordt de dokter direct gebeld.

Hoe regelen jullie dat dan?

In Groningen valt de zorg voor het kind met hemofilie onder de afdeling Kinderoncologie-hematologie. Er is altijd iemand van die afdeling die 's nachts dienst doet. We worden vaker gebeld voor oncologische problemen zoals koorts, infecties of iets dergelijks dan voor een bloeding. Een bloeding treedt overigens meestal niet 's nachts op. Al met al proberen we de belasting voor de ouders zo licht mogelijk te maken en de kinderen zo goed mogelijk te behandelen. Wanneer ze vaker suppletie nodig hebben, kunnen we de ouders leren om zelf hun kind te behandelen. Het geeft ze veel meer vrijheid, ze zijn minder afhankelijk van het ziekenhuis.

Hoe gaat dat met de vakanties?

In eigen land leggen we contact met een ziekenhuis in de buurt waar ze op vakantie zijn. Met een kind naar het buitenland gaan is wat lastiger maar weer minder lastig als de ouders zelf kunnen prikken. Ook vragen we wel eens een buitenlands ziekenhuis om assistentie. We geven in ieder geval de medicijnen mee. Ouders krijgen ook brieven mee, bij de douane moeten ze namelijk niet denken dat Factor VIII(8) cocaïne is.

Kun je probleemloos stollingsfactoren geven aan een patiënt?

Nee, sommige patiënten ontwikkelen antistoffen tegen Factor VIII(8), en minder vaak tegen Factor IX(9). We spreken dan van remmers. Als je zelf geen Factor VIII(8) aanmaakt en dan Factor VIII(8) krijgt, wordt dat door het lichaam gezien als een lichaamsvreemde stof, waar antistoffen tegen worden gemaakt, de remmers. Remmers kunnen ook ontstaan bij patiënten die nog een klein beetje (20-30 %) Factor VIII(8) aanmaken, maar dat afwijkt van de normale Factor VIII(8) die een gezond iemand aanmaakt. Ook daar worden dan antistoffen, remmers, tegen gemaakt. Het ontstaan van die remmers is eigenlijk een normale reactie van het immuunsysteem.

Ontstaan die remmers bij iedere patiënt met hemofilie?

Er zijn een paar factoren die bepalen of je wel of geen remmers krijgt. Dat heeft te maken met het gendefect dat verantwoordelijk is voor je hemofilie. We weten dat bij bepaalde gendefecten vaker remmers voorkomen; 30% van alle hemofiliepatiënten heeft nieuwe mutaties, bij 70% zit hemofilie in de familie. Aan hen kun je vragen of er remmers voorkomen in de familie. Is dat zo dan heeft ook een nieuwe patiënt een grotere kans op remmers. Aan deze twee factoren kun je als dokter niets doen.

Zijn er andere factoren waar je wel wat aan kunt doen?

Een derde factor heb je als dokter wel in de hand, namelijk hoe je begint met je profylaxe en hoe je die toedient op het moment dat er een bloeding is. Als je heel vroeg begint met profylaxe, went de patiënt makkelijker aan Factor VIII(8), in een relatief gezonde toestand, als er geen ernstige actieve bloeding is of hij een operatie moet ondergaan. De kans dat de patiënt dan remmers ontwikkelt is dan mogelijk kleiner. Die kans wordt juist groter als in het begin van de behandeling een ernstige bloeding optreedt of een operatie moet plaatsvinden waarvoor je veel stollingssuppletie moet geven.

Welke rol speelt de port-a-cath bij het ontstaan van remmers?

Jonge kinderen geven we als het prikken moeizaam gaat graag een port-a-cath om het prikken gemakkelijker te maken. Prikken is altijd vervelend voor een kind en als voor iedere toediening wel vier of vijf keer geprikt moet worden is dat extra vervelend. Maar het plaatsen van een port-a-cath houdt wel een operatie in, met lichamelijke stress en daarmee activatie van het immuunsysteem. Om zo'n operatie te kunnen uitvoeren is ook een hoge dosering Factor VIII(8) nodig (tegen het bloeden), minimaal vijf dagen achter elkaar. De operatie, de periode van stress en de grote hoeveelheden Factor VIII(8), een vreemd lichaam, zetten het lichaam dan mogelijk aan tot het ontwikkelen van antistoffen. Om die reden proberen wij het plaatsen van een port-a-cath uit te stellen tot na de periode waarin de patiënt gevoelig is voor het ontwikkelen van remmers.

Kun je daar dan wat aan doen?

Ja, we denken dat je remmers ontwikkelt bij de eerste vijftig exposures (geven van profylaxe). Als een patiënt bijvoorbeeld eenmaal een bloeding gehad heeft en een keer per week profylaxe krijgt, dan ontstaan die remmers meestal binnen vijftig weken. Daarna kun je een port-a-cath plaatsen als dat nodig is. Als ze door die fase van vijftig exposures heen zijn, is de kans op remmers veel kleiner geworden. Als patiënten dus moeilijk te prikken zijn en nog geen vijftig exposures hebben gehad, moet je een afweging maken tussen de voordelen en nadelen van het plaatsen van een port-a-cath.

Houd je met het geven van profylaxe ook rekening met de activiteiten van de patiënt?

Kinderen zijn over het algemeen actiever dan volwassenen. Het is erg belangrijk om Factor VIII(8) of IX toe te dienen op momenten dat ze van plan zijn actief te worden. Als je Factor VIII(8) geeft dan doe je dat bijvoorbeeld drie keer per week of om de dag. Drie keer per week betekent bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag. Maar als je op zondag moet voetballen is dat weer niet handig. Voetballen bij hemofilie is sowieso niet handig. Het idee is dat je 's ochtends profylaxe geeft, voordat je met de dag begint en dan het liefst op dagen dat je actief bent. Daar moet je rekening mee houden met je weekschema. Als je op donderdag altijd sport hebt, is het niet handig om een schema van om de dag te hebben, dan heb je wel een mooie spiegel over de hele week, maar in de ene week zit je op donderdag dan goed, maar in de andere week niet. Bij pubers die constant beschermd willen zijn, kun je het om de dag doen, maar je kunt ook op vrijdag wat meer geven dan op maandag en woensdag. Het is wel zo dat als je na toediening een dag meer beschermd wilt zijn, je eigenlijk twee tot vier keer zoveel medicijnen moet geven. Want door de halfwaardetijd van Factor VIII(8) is de helft na een halve dag al weer weg. Natuurlijk kun je ook per week nog een vierde keer suppletie geven, maar dat is dan ook weer een prik extra.

Pas je de doseringen voortdurend aan?

Ja, als er spontane bloedingen in gewrichten of spieren zijn geweest, is dat een reden om de profylaxe aan te passen. Of van een naar twee keer profylaxe per week of van twee naar drie keer per week, of als de patiënt al op drie keer per week zat, kan de profylaxe naar om de dag gaan. Of de dosering wordt verhoogd. Een kind wordt tenslotte ook groter, en als het zwaarder wordt moet het ook meer profylaxe gebruiken om hetzelfde effect te bereiken. Op een gegeven moment groeit een patiënt uit zijn dosering en moet de dokter de dosering aanpassen en dat bespreken met de patiënt.

Ontstaat er ondanks de profylaxe toch gewrichtsschade?

Ja, er zijn patiënten die moeite hebben met het nemen van profylaxe en daarom minder suppletie krijgen dan de bedoeling is. Vooral pubers die het lastig vinden of ouders die het zielig vinden dat er geprikt moet worden. Er zijn ook kinderen die een sport blijven doen zoals voetbal waarvan wij vinden dat het minder verstandig is. Misschien moeten wij als dokters daar harder in zijn, maar de patiënt heeft natuurlijk ook iets te zeggen. Verder zijn er ook mensen die gewoon domme pech hebben. Als er gewrichtsschade is opgetreden zal het gewricht mogelijk extra behandeling moeten krijgen, maar er moet ook geprobeerd worden verdere schade door nieuwe bloedingen aan dat gewricht te voorkomen. Je kunt de profylaxe dan intensiveren, maar mogelijk moet de patiënt ook zijn bewegingspatroon aanpassen of zijn sport opgeven, of een brace of goede schoenen dragen. Dat vraagt van iedereen wat. Ik zie deze kinderen af en toe. Vroeger had iedereen in de puberteit een gewricht dat aangedaan was. Nu komt het maar zelden voor.

Hoe gaan de kinderen en ouders om met al dat prikken?

De kinderen vinden het prikken niet leuk. Het is een uitdaging om ervoor te zorgen dat het toch nog enigszins leuk is. Op een gegeven moment accepteren de kinderen en ouders het gewoon. Maar dan moet er wel in een keer goed geprikt worden. Het is sowieso al pijnlijk en als je als arts moet wroeten in de arm en het moet nog een keer is het logisch dat de kinderen protesteren. Een keer je arm stilhouden lukt wel maar drie of vier keer, dat wordt lastiger! Voor ouders geldt hetzelfde. Die zien hun kind pijn lijden.

Hoe valt bij ouders zo'n diagnose hemofilie?

Op het moment dat bij een pasgeboren kind hemofilie wordt gediagnosticeerd, hebben de ouders een heel ander toekomstbeeld voor ogen. Zij zijn bang dat het kind zich niet normaal kan ontwikkelen en beperkt is in sport en beweging. Dat klopt natuurlijk wel, maar er blijft genoeg over voor een goede en normale ontwikkeling. Als de beginfase voorbij is, is er vaak minder onzekerheid, zo tussen de zes en tien jaar zijn er eigenlijk niet veel problemen. De kinderen weten op een gegeven ogenblik niet anders. Vanaf 12 jaar, dus in de puberteit, moeten ze meer eigen verantwoordelijkheid krijgen voor hun ziek-zijn en het managen ervan. Wij sturen erop aan dat ze het helemaal zelf kunnen wanneer ze naar de volwassenenzorg gaan. Dat ze zelf kunnen prikken, problemen kunnen oplossen, hun medicijnen kunnen bijhouden en bestellen en dat ze netjes hun logboek bijhouden.

Houdt dat ook in dat zij zelf een profylaxeschema maken?

Ja, aan de ene kant willen we dat ze het volgens afspraak doen, maar als dokter wil ik ook dat ze zelf nadenken wanneer ze wel en niet profylaxe gebruiken. Dan moet je accepteren dat ze het toch iets anders doen dan jij bedacht had. Het afgeven van de verantwoordelijkheid door de ouders wordt ook als heel lastig ervaren. Als ouder weet je het ook beter dan je kind, terwijl het kind juist in de puberteit per definitie zich afzet om te kijken waar de grenzen liggen. Een puber denkt nog dat hij onkwetsbaar is. Daar zit een enorme uitdaging in. De ouders moeten het kind het zelf laten doen, en niet boos worden als het kind het anders doet dan wat wij denken dat goed is. Maar er zijn wel grenzen die je moet blijven bewaken als ouder. Meestal is het zo dat kinderen zelf leren prikken als ze naar het voortgezet onderwijs gaan. In Groningen beginnen we het transitieproces (overgang naar volwassenenzorg en eigen verantwoordelijkheid) als de kinderen 16 jaar zijn. We geven ook voorlichting over risicogedrag, seks en tatoeages. Daar wordt niet vaak aan gedacht, maar als je het niet benoemt wordt het ook nooit bespreekbaar. Gaat er een keer iets mis, dan schamen de kinderen zich en houden ze hun mond erover dicht. Dat is ook niet de bedoeling.

Is de hemofiliepatiënt van nu beter af dan die van vroeger?

De tsarevitsj was al op jonge leeftijd kreupel en overleed jong. Als wij nu een avond hebben voor hemofiliepatiënten, dan zitten daar oude mannen die kreupel zijn of orthopedische schoenen hebben naast kinderen die helemaal niks hebben. Misschien hebben ze een keer een gewrichtsbloeding gehad, maar dat beperkt hen niet in hun leven. De verwachting is ook dat als ze oud zijn, ze er beter uit komen. Dat is voor de kinderen zelf een opluchting, want we hebben nu andere mogelijkheden. Anderhalve generatie heeft een enorm verschil gegeven in de kwaliteit van leven.