Het is ook onze verplichting om overdiagnostiek en overbehandeling te voorkomen

In de hielprik wordt gescreend op CH-T. Wat wordt er precies getest?

De screening op CH-T (congenitale hypothyreoïdie) zit sinds 1981 in de hielprik . Sinds 1995 testen we naast het aansturingshormoon TSH ook het schildklierhormoon T4 . Bijzonder is dat wij niet alleen TSH meten, zoals dat in andere landen gebeurt, maar ook T4 . Zo kunnen we ook de centrale (uitgaande van de hypofyse) oorzaken van schildklieraandoeningen op het spoor komen.

Is de uitslag van de test altijd duidelijk?

Niet altijd. Het meest komt voor dat uitslagen fout-positief blijken te zijn. Dat geeft natuurlijk veel onrust bij mensen, maar het is niet te voorkomen, je screent omdat je niemand wilt missen. Dat betekent dat we ook veel kinderen zien waarbij we uiteindelijk geen diagnose hebben kunnen stellen. Het is onze taak een goede diagnose te stellen, maar we moeten waken voor overdiagnostiek.

En omgekeerd, kan na een negatieve screening later toch CH-T ontstaan?

Een enkele keer zien we een kind dat later een afwijkende schildklierwaarde heeft. We vragen ons dan af of het gaat om een fout-negatieve screening of dat dit kind in de periode vlak na de geboorte misschien toch een goede waarde heeft gehad, waardoor we op het verkeerde been zijn gezet. In onze medische wereld spreken we dan van confounding.

Wordt in zo’n geval dan toch overgegaan op de behandeling van de CH-T?

Soms komen we er niet goed uit, bijvoorbeeld als er sprake is van heel vage klachten. Dan starten we toch met de behandeling. We bespreken dan nadrukkelijk met de ouders dat we geen risico willen nemen want er is kans op een schildklierprobleem. Behandelen we nu niet dan bestaat het risico dat de schildklierwaarden verlaagd worden waardoor er een kans is dat de hersenen schade oplopen en ontwikkelingsproblematiek ontstaat. In dat geval behandelen we drie jaar door. Daarna is het veilig om tijdelijk te stoppen en de diagnostiek opnieuw te doen. Dat komt wel eens voor. Helaas is meten niet altijd weten. Dat moet je als dokter ergens in je achterhoofd houden.

En hoe zit het met de screening bij te vroeg geboren (premature) kinderen?

Premature kinderen zijn een aparte groep. We hebben geen goede waarden waarmee we kunnen vergelijken. En we kunnen ook niet onbeperkt bloed afnemen om de diagnose te bevestigen. En bovendien zijn deze kinderen vaak ziek, liggen aan de beademing en hebben veel andere problemen. Bij deze kinderen speelt ook het euthyroid sick syndrome, waarbij in een fase van ernstige ziekte de aanmaak van TSH wordt onderdrukt, waardoor zij een hypothyreoïdie ontwikkelen; dat blijkt tenminste uit de bloedwaarden. Of dit komt door een aanpassingsmechanisme van het lichaam weten we niet goed.
We zien vaak pasgeborenen met een positieve CH-T op onze NICU (Neonatale Intensive Care Unit). Dat kind ligt dan aan de beademing en heeft net ernstige problemen gehad. Als de schildklieruitslagen laag maar acceptabel zijn, beschouwen we dat als een aanpassingsmechanisme van het lichaam en gaan we in eerste instantie niet behandelen met Thyrax®. Het idee erachter is dat als je met een thyraxbehandeling de stofwisseling opjaagt het juist een averechts effect kan hebben. Als de schildklierwaarde echt te laag is, geven we wel een heel klein beetje Thyrax® om deze binnen de normale range te houden. Samengevat is het euthyroid sick syndrome er de oorzaak van dat de screening bij prematuren maar ook bij neonaten positief voor CH-T kan zijn.

Wanneer wijzen afwijkende schildklierwaarden op congenitale hypofyse-insufficiëntie?

Als bij de screening een lage concentratie schildklierhormoon ( T4 ) wordt gevonden naast een lage of normale concentratie van het aansturingshormoon van de hypofyse ( TSH ) wijst dat op een hypofyseprobleem. Want als het probleem alleen in de schildklier zit, is dit aansturingshormoon van de hypofyse juist verhoogd. We spreken dan van een congenitale hypofyse-insufficiëntie. Vaak is er dan naast een onvoldoende aanmaak van schildklierhormoon ook onvoldoende aanmaak van onder andere het stresshormoon (cortisol). Hier kan het kind ernstig ziek van worden.

Wat zie je bij lichamelijk onderzoek van deze kinderen?

De symptomen bij een congenitale hypofyse-insufficiëntie zijn vaak aspecifiek. Als je deze kinderen onderzoekt, zie je dat zij niet goed gedijen. Ze hebben langer geelzucht, er zijn temperatuurschommelingen, zij zijn slomer, komen niet goed aan in gewicht, ontwikkelen zich minder goed en drinken niet zo goed. Als je dit ziet, dan zijn we wel alert. Maar je hebt altijd een biochemische diagnose nodig voor bevestiging. Daarbij ga je niet af op één afwijkende waarde. Zoals één slechte waarde bij een kind in een goede conditie niet veel zegt, zegt één goede waarde bij een kind in een slechte klinische conditie dat ook niet. De puzzel van lichamelijk onderzoek en biochemische waarde moet kloppen voordat je diagnose mag stellen.

Wat gebeurt er met het kind in zo’n geval?

Als we aan congenitale hypofyse-insufficiëntie denken nemen we de kinderen op, meten regelmatig de bloedsuikers en het cortisolgehalte en testen ook de bijnier. Dat doen we door een ACTH-stimulatietest, waarbij de kinderen via een infuus een stofje krijgen waarmee de bijnier gestimuleerd wordt. Als het cortisolgehalte oploopt weten we of de bijnier voldoende functioneert.

Komt het wel eens voor dat alleen de schildklier uitvalt bij een centrale hypofyse-insufficiëntie?

Een congenitale hypothyreoïdie van centrale origine (alleen de hypothalamus-hypofyse-schildklieras functioneert niet) komt bijna niet voor. Bij congenitale hypofyse-insufficiëntie is er meestal sprake van een volledige uitval van de hypofyse. Dus als je een positieve screening hebt die wijst op een centrale hypothyreoïdie dan kijken we eerst of dat wel klopt, maar we kijken ook altijd naar de bijnier, omdat iemand door het uitvallen van dat orgaan acuut in een levensbedreigende situatie kan komen. Kinderen gaan niet plotseling dood als door een congenitaal hypofyseprobleem de schildklier niet functioneert, maar de centrale uitval van de bijnieren zorgt wel direct voor zeer grote problemen.

Bij congenitale hypofyse-insufficiëntie zijn dus meerdere hormonen betrokken, is dat direct na de geboorte al duidelijk?

Zoals eerder gezegd komt een geïsoleerde schildklierhormooninsufficiëntie op basis van een centrale uitval uitermate zeldzaam voor. Dus blijven we bedacht op uitval van andere hormonen. Soms is die uitval van meerdere hormonen al vlak na de geboorte aanwezig. Soms ontwikkelt zich dat in de loop van de tijd. Dat heeft te maken met de ontwikkeling van de hypofyse waarbij een aantal transcriptiefactoren (bepaald soort eiwitten die een rol spelen bij de genexpressie) betrokken is die er voor zorgen dat de hypofyse in de loop van de tijd uitvalt. Dit kan ook jaren duren. Heel berucht is in dat geval het uitvallen van het groeihormoon waardoor kinderen minder goed gedijen en soms ook lage bloedsuikers (hypoglykemie) kunnen krijgen, in combinatie met het uitvallen van de bijnier.

Hoe vang je het uitvallen van de bijnier op?

Door het geven van cortisol (hydrocortison). Een gezond lichaam maakt normaal gesproken een bepaalde onderhoudsdosis stresshormonen (cortisol is het lichaamseigen stofje, hydrocortison is het medicijn) aan. Dit kan gegeven worden in de vorm van tabletten of capsules. Ons lichaam regelt zelf in situaties van stress dat er meer stresshormonen aangemaakt worden die het lichaam weerbaar maken. Maar als het lichaam van een kind dat niet kan, moeten de ouders dat overnemen. We leren ze dan om bij stresssituaties of ziekte van hun kind de hydrocortison op te hogen. Als ze dat niet doen, dan kan zich bij het kind een addisoncrisis ontwikkelen. Dat kan leiden van misselijkheid, braken, sufheid, lage bloedsuikers en spierzwakte tot soms levensbedreigende situaties. Dat willen we natuurlijk voorkomen. Daarom trainen we de ouders en het kind, als het oud genoeg is, om alert te zijn op dit soort signalen en dat ze van tevoren extra medicatie moeten geven. Dat is het stressschema dat ze meekrijgen.

En wanneer start je met het toedienen van het groeihormoon?

Een kind groeit het eerste levensjaar alleen op voeding, het aandeel in de groei door hormonen begint pas na het eerste jaar. Dus in het eerste jaar groeien de kinderen prima, daarna buigt de curve af. Maar bij kinderen met hypofysaire uitval, waarbij er tevens sprake is van hypothyreoïdie, bijnierinsufficiëntie met een laag bloedsuikergehalte (hypoglycemie), zien we lage groeihormoonwaarden, daardoor behandelen we ze eerder met groeihormoon.

Kunnen meisjes en jongens met congenitale hypofyse-insufficiëntie vruchtbaar worden?

In theorie kan dit. Alhoewel de inwendige geslachtsdelen van deze kinderen normaal zijn aangelegd, kunnen de kinderen in de puberteit geen geslachtshormonen aanmaken omdat de eierstokken bij de meisjes of de testes bij de jongens niet door de hypofyse aangestuurd worden. Als het gnrh (gonadotrophine releasing hormoon) uit de hypothalamus is uitgevallen, wordt er geen LH en FSH aangemaakt. Maar het kan ook zijn dat het gnrh prima werkt, maar dat het LH en FSH zelf onvoldoende werken. Echt geïsoleerde uitval van de geslachtshormonen van de hypofyse in combinatie met verminderde reuk wordt het Kallman syndroom genoemd.

Hoe kunnen meisjes hiervoor behandeld worden?

Wij brengen de kinderen in de puberteit door ze geslachtshormonen te geven of gonadotrofines.
Omdat de oorzaak in de hypofyse ligt, zijn bij meisjes de geslachtsorganen normaal aangelegd. Zij hebben normale genitaliën, baarmoeder en eierstokken. Theoretisch is er een kans op vruchtbaarheid, maar dat zal niet spontaan gebeuren omdat deze meisjes geen spontane cyclus hebben. Maar met gerichte gynaecologische ondersteuning kan dat wel bereikt worden.

En hoe zit dat bij jongens?

Daar geldt hetzelfde voor. In principe zijn de testes en de geslachtsorganen bij jongens niet aangedaan. Maar daar weten we niet of de testes wel tot een volledige ontwikkeling komen in afwezigheid van LH en FSH. Om in de puberteit te komen heb je alleen maar testosteron nodig. Onder invloed van LH gaan de cellen van Leydig testosteron produceren, waarmee je in de puberteit kunt komen. Om echt vruchtbaar te worden heb je ook FSH en uitrijping van de cellen van Sertoli nodig, waardoor je zaadvorming krijgt. Met een combinatie van LH en FSH kun je dus proberen een zaadproductie op gang te krijgen zodat er een spontane bevruchting kan worden bewerkstelligd. Dus in principe hebben jongens kans om vruchtbaar te worden, zeker met de huidige technieken.

Krijgen ouders met een kind met congenitale hypofyse-insufficiëntie ook genetisch advies?

De congenitale hypofysaire uitval heeft heel vaak te maken met een genetische afwijking die we niet altijd in eerste instantie goed kunnen opsporen. Genetisch onderzoek is niet altijd beschikbaar omdat het volledige ziektebeeld niet altijd meteen duidelijk is. Tenslotte gaat het over kinderen met een heel zeldzame ziekte. We kennen wel patiënten waarbij het in de familie voorkomt, maar dat blijven heel zeldzame gebeurtenissen. Als de ouders een kinderwens hebben, worden ze begeleid door onze klinisch geneticus. Dan gaat het vooral om het inschatten van het risico om een tweede kind met eenzelfde probleem te krijgen. Het risico op het krijgen van een kind met een hypofysair probleem is al klein is en dat geldt ook voor de herhalingskans. Al met al blijft het risico lastig in te schatten.

Kun je ook met andere middelen de diagnose congenitale hypofyse-insufficiëntie stellen?

Ja, we kunnen ook een genetische analyse laten doen om te kijken wat er aan de hand is. We kijken naar de transcriptiefactoren die verantwoordelijk zijn voor de hypofyseontwikkeling. De genetische analyse is betrouwbaar, maar omdat er mogelijke genen zijn die aangedaan kunnen zijn moeten er vaak diverse genen onderzocht worden voordat je het aangedane gen vindt. En vaak kom je er niet achter. Je kunt ook een MRI doen, maar een MRI van een pasgeboren kind heeft heel wat voeten in de aarde. Je moet afwegen of het nuttig is om dat te laten doen. Dus dat doen we liever niet. Later als de kinderen ouder zijn, doen we wel altijd een MRI .

Al met al is de voorzichtigheid om tot een schildklierdiagnose te komen er niet voor niets?

Wij verplichten ons de juiste diagnose te stellen en kinderen die risico’s lopen goed te behandelen. Maar het is ook onze verplichting om overdiagnostiek en overbehandeling te voorkomen. Dus kinderen die eenmalige lage of afwijkende schildklierwaarden hebben niet meteen aanmerken als een kind met een hormonaal probleem. Je moet niet alleen naar de uitslag van de bloedwaarden kijken, maar ook naar de klachten en desnoods meet je alles weer over. Het kan goed zijn om het klinisch onderzoek en de test nog eens te herhalen om te zien of het werkelijk om een endocrinologisch probleem gaat. Want als je eenmaal met de behandeling bent begonnen is het heel moeilijk om te stoppen en te kijken wat er gebeurt. Als je eenmaal begonnen bent went een kind namelijk aan een bepaalde medicatie. En dan is het werkelijk lastig om de medicijnen weer af te bouwen. Je zit er dan levenslang aan vast, met alle consequenties van doktersbezoek, bloedprikken en medicijnen nemen. Dat wil je als arts ook voorkomen.