Medisch: 46,XX-DSD door overmatige aanmaak van androgenen uit de bijnier (AGS)

Soms maken kinderen met 46,XX tijdens de embryonale ontwikkeling meer mannelijke hormonen, androgenen, aan. Hierdoor krijg je vermannelijking of virilisatie. De bijnieren zijn hier verantwoordelijk voor. In de bijnieren wordt cholesterol namelijk omgezet in testosteron en bijnierhormonen. Dat gaat op de volgende manier: cholesterol is de beginstof van de bijnierhormonen aldosteron en cortisol. De omzetting van cholesterol in testosteron, aldosteron en cortisol, noemen we de steroïdaanmaak. Cholesterol is dus de beginstof van meerdere belangrijke hormonen. De omzetting gaat via meerdere kleine stapjes. Daarbij zijn bij elke stap verschillende hulpstofjes nodig, enzymen. Voor elke stap, elke omzetting van de ene in de andere stof, is een enzym nodig. Als één van de enzymen ontbreekt, kan een volgende stap niet worden gemaakt en verloopt de omzetting niet goed waardoor je bijvoorbeeld te veel mannelijke hormonen (androgenen) aanmaakt.

Het enzymtekort ontstaat door een verandering (mutatie) in het gen dat informatie bevat over de aanmaak van het enzym. Het enzym wordt daardoor onvoldoende of helemaal niet aangemaakt. Dit tekort bestaat al tijdens de zwangerschap en wordt aangeboren bijnierhyperplasie of congenital adrenal hyperplasia (CAH) en ook wel adrenogenitaal syndroom of AGS genoemd. Er zijn verschillende vormen AGS, de vermannelijking van de uitwendige geslachtsdelen kan met of zonder zoutverlies gepaard gaan, en er zijn ernstige en mildere vormen.

Als de steroidaanmaak verstoord wordt, heeft dat effect op de aanmaak van de hormonen cortisol, aldosteron en testosteron. Als de omzetting van cholesterol naar cortisol en aldosteron niet lukt, maar de omzetting naar testosteron wel, dan zal er meer testosteron ontstaan. Je hypofyse doet daar nog een schepje bovenop, deze zal door het cortisoltekort meer ACTH gaan aanmaken, waardoor je bijnieren nog harder gaan werken.
  • Cortisol: als je te weinig cortisol aanmaakt, kun je een te lage bloedsuiker en bloeddruk krijgen en je lichaam kan niet goed reageren op stresssituaties, zoals een infectie. Dat kan erg gevaarlijk en levensbedreigend zijn, we noemen dat bijnierfalen of adrenerge crisis. Overige klachten kunnen zijn onvoldoende gewichtstoename niet willen eten en drinken, braken, buikpijn, sufheid en verlies van bewustzijn.
  • Aldosteron: als je te weinig aldosteron aanmaakt, raakt de zouthoeveelheid in je bloed verstoord. Je krijgt daardoor een tekort aan natrium en een teveel aan kalium. We noemen dat zoutverlies. Overige klachten kunnen zijn onvoldoende gewichtstoename en uitdroging.
  • Testosteron: bij een overschot aan testosteron en androgenen komt vermannelijking (virilisatie) op gang. Wat voor effect het op je geslachtsdelen heeft, hangt af van de hoeveelheid testosteron. Het kan uiteenlopen van een vrouwelijk geslachtsdeel met een vergrote clitoris tot een ambigue genitaal (niet volledig mannelijk of vrouwelijk) of een mannelijk geslachtsdeel met een penis en balzak.
Als je te weinig cortisol hebt, gaat je hypofyse meer ACTH aanmaken, een hormoon dat de bijnieren stimuleert om meer cortisol aan te maken. Door de grote hoeveelheid ATCH gaan de bijnieren (bijnierhyperplasie) nog harder werken en gaan zij groeien. Hoe ernstiger het tekort aan bijnierhormonen, hoe ernstiger de klachten. Die verschillen daardoor per aandoening.

Door een tekort aan de volgende enzymen kun je 46,XX-DSD hebben:

21-hydroxylase (21-OH)-deficiëntie

Je hebt een tekort aan het enzym 21-OH.
Bij een 21-hydroxylase (21-OH)-deficiëntie ligt de genafwijking op chromosoom 6, de aandoening wordt autosomaal recessief overgedragen.

Hoe je geslachtsdelen zich ontwikkelen, hangt af van de restactiviteit van het enzym 21-OH. De restactiviteit is de werkende hoeveelheid enzym die het lichaam nog heeft. Er zijn drie maten van restactiviteit:
  • Een restactiviteit van minder dan 1%. Deze klassieke vorm van AGS noemen we zoutverliezend, ‘saltwasting’ of SW. Door het grote tekort aan het enzym wordt er nauwelijks tot geen cortisol en aldosteron aangemaakt en krijgt een pasgeborene in de eerste levensdagen (meestal binnen veertien dagen) al ernstige klachten; de baby drinkt slecht, braakt, groeit niet en is suf. Behandeling is daarom nodig. Doordat de omzetting van cholesterol naar testosteron wel goed verloopt ontstaat er een overschot aan androgenen. Als je tijdens de zwangerschap al wordt blootgesteld aan veel androgenen, word je geboren met vermannelijkte uitwendige geslachtsdelen. Het uiterlijk is niet voor iedereen hetzelfde; je kunt een vergrote clitoris met schaamlippen hebben of een kleine penis en balzak, en alles daartussenin. Als de geslachtsdelen zich niet volledig mannelijk of vrouwelijk ontwikkelen noemen we dat een ambigue genitaal. We kunnen dus uitwendig geen onderscheid maken tussen een in aanleg jongen, die weinig testosteron maakt, en een in aanleg meisje, dat overmatig veel androgenen uit de bijnieren aanmaakt. Het eerste deel van de geslachtelijke ontwikkeling is niet anders verlopen, daardoor heb je de chromosomen 46,XX en heb je twee eierstokken, een baarmoeder en eileiders ontwikkeld.
  • Een restactiviteit tussen de 1 en 2% is net voldoende voor enige aanmaak van aldosteron, je hebt meestal geen last van het tekort aan aldosteron, maar er is wel sprake van een cortisoltekort, en net zo als bij de meeste ernstige vorm van AGS ook een grote overproductie van mannelijke hormonen. Deze klassieke vorm van AGS noemt men dan alleen viriliserend (vermannelijkend), ‘simple virilising’ of SV, omdat de kinderen geen ernstig zoutverlies hebben. Het eerste deel van de geslachtelijke ontwikkeling is niet anders verlopen, daardoor heb je de chromosomen 46,XX en heb je twee eierstokken, een baarmoeder en eileiders ontwikkeld.
  • Een restactiviteit van 30-50% is voldoende voor een ongestoorde geslachtelijke ontwikkeling, ook tijdens de eerste levensjaren. Dat betekent dat je maar een heel klein beetje te veel mannelijke hormonen maakt en cortisol en aldosteron voldoende is. Het overschot aan androgenen merk je vaak pas later, daardoor heet deze vorm de ‘late-onset’ vorm of LO. De klachten kunnen ontstaan tijdens de kinderjaren of later. Tijdens de puberteit kun je bijvoorbeeld last krijgen van overmatige lichaamsbeharing en acne, of de ongesteldheid komt niet of niet goed op gang.

11-beta-hydroxylase (11ß-OH)-deficiëntie.

Je hebt een tekort aan het enzym 11ß-OH, waardoor de aanmaak van cortisol verminderd is. Wel kun je een te lage of juist hoge bloeddruk krijgen en op latere leeftijd een tekort aan kalium in combinatie met een te hoge bloeddruk, door een relatief hoge productie van voorloperstoffen en aldosteron. De aldosteronproductie is niet verstoord. Er kan sprake zijn van ernstige vermannelijking doordat de voorloperstoffen omgezet worden in mannelijke hormonen, waardoor je een vergrote clitoris, aan elkaar gegroeide schaamlippen of ambigue genitaliën kunt hebben. Het eerste deel van de geslachtelijke ontwikkeling is niet anders verlopen, daardoor heb je de chromosomen 46,XX en heb je twee eierstokken, een baarmoeder en eileiders ontwikkeld.

3-beta-hydroxysteroïd dehydrogenase type 2 (HSD3B2)-deficiëntie.

Je hebt een tekort aan het enzym 3ß-HSD type 2. Hierdoor is alleen de omzetting van cholesterol naar dehydro-epiandosteron (DHEA) mogelijk, de andere omzettingen zijn niet mogelijk. DHEA kan vervolgens omgezet worden in DHEAS. Je lichaam reageert hierop met een verhoogde aanmaak van ACTH. Als je meer ACTH aanmaakt krijg je ook meer DHEA (en DHEAS), want dat is de enige stap van de omzetting die wel werkt. De grote hoeveelheid DHEA(S) kan door een ander enzym dat in de lever en huid voorkomt (HSD3B1) worden omgezet in androgenen. Door deze androgenen kun je een vergrote clitoris hebben en al op jonge leeftijd schaamhaar krijgen, en kun je last hebben van acne en overmatige lichaamsbeharing.

De hoeveelheid androgenen is net genoeg voor een lichte vermannelijking bij kinderen met 46,XX, maar niet om bij kinderen met 46,XY de vermannelijking in gang te zetten.

Het eerste deel van de geslachtelijke ontwikkeling is niet anders verlopen, je hebt door de chromosomen 46,XX twee eierstokken, een baarmoeder en eileiders ontwikkeld.

Door een tekort aan cortisol en aldosteron krijgt een pasgeborene in de eerste levensdagen (meestal binnen veertien dagen) al ernstige klachten; de baby drinkt slecht, braakt, groeit niet en is suf. Behandeling is daarom nodig.
dsd6a

Pop-up animatie. 46,XX-DSD door overmatige aanmaak van androgenen uit de bijnier (AGS)

Medische informatie