jaapgroothoff

Interview: Er komen nieuwe therapieën voor hyperoxalurie aan

Jaap Groothoff (60) is kindernefroloog en tevens hoofd van de afdeling Kindernefrologie in het AMC te Amsterdam. Hyperoxalurie is o.a. een van zijn aandachtsgebieden. Het AMC is het expertisecentrum voor therapieën en het aanspreekpunt voor alle nieuwe behandelingen betreffende hyperoxalurie.

Wat is hyperoxalurie?

Als je hyperoxalurie hebt, maakt je lichaam te veel oxaalzuur, een nutteloze stof die neerslaat met calcium waardoor je verkalkingen krijgt in je nieren. Je kunt het vergelijken met kalkaanslag in je wasmachine, die door fosfaten uit waspoeder plaatsvindt. Fosfaat lijkt ook erg op oxaalzuur. Behalve verkalking kun je ook nierstenen krijgen. Oxaalzuur vormt samen met calcium (kalk) nierstenen of kalkaanslag (verkalking) in je nieren. Van die nierstenen kun je last krijgen. Het uitplassen doet ontzettend pijn of je nieren kunnen verstopt raken waardoor de urine niet kan aflopen. De chirurg (uroloog) kan ze verwijderen als het uitplassen niet lukt. Die nierstenen en de operaties zijn al vervelend, maar nog erger is het als je nieren verkalken en hierdoor kapotgaan. Uiteindelijk krijg je hierdoor nierinsufficiëntie en moet je dialyseren. Er ontstaat dan nog een bijkomend probleem. Doordat je nieren het oxaalzuur niet meer kunnen uitplassen, gaat het ook in andere organen zitten; je botten, je ogen, je hart, je vaten. Dat noemen we systemische oxalose. Je kunt er botbreuken van krijgen, hartlijden, vaatzweren en wondjes in je benen die niet meer dichtgaan, net als bij oudere mensen die suikerziekte hebben. De enige manier om dat oxaalzuur kwijt te raken is heel veel dialyseren, zes tot zevenmaal per week zes uur per dag.

Hoe ontstaat het probleem?

Het probleem zit in je lever; die is helemaal gezond op een klein foutje na. Er ontbreekt een enzym, bijvoorbeeld het L-alanine glyoxylaat-aminotransferase (AGT), zoals bij Primaire Hyperoxalurie (PH) type 1. Dat enzym heb je nodig om bepaalde producten te verwerken tot eindafvalproducten die niet schadelijk zijn en die je gewoon kunt uitplassen. AGT ontbreekt bij primaire hyperoxalurie type 1, het meest voorkomende type (90%). Door het ontbrekende enzym wordt een bepaald stofje, glyoxylaat, niet omgezet in het onschadelijke glycine, maar in oxaalzuur dat die stenen veroorzaakt. De andere 10% van deze aandoening wordt gevormd door type 2 en type 3 hyperoxalurie met andere enzymen die verstoord zijn en die op een andere manier tot hyperoxalurie leiden.

Hoe vaak komt het voor?

De afgelopen vijfentwintig jaar waren er in Nederland ongeveer negentig patiënten. Het is een heel zeldzame aandoening, die vaak wordt gemist. Maar als je het hebt is het heel vervelend. Kindernefrologen zijn er erg op gespitst, maar volwassenennefrologen kennen het veel slechter. Er zijn patiënten die pas op volwassen leeftijd problemen krijgen met nierinsufficiëntie en die komen vaak in dialyse zonder deze diagnose. Soms kom je er pas achter als je transplanteert, want dan gaat die transplantatie mis omdat die nieuwe nier meteen dichtslibt met calciumoxalaat. Als je een biopt neemt om te kijken waarom die transplantatienier het niet meer doet, dan vinden ze calciumoxalaatstenen. Bij volwassenen wordt die diagnose dus vaak gemist door de zeldzaamheid ervan.

Zijn type 2 en 3 minder heftig?

Ja, we dachten altijd dat type 2 veel minder ernstig was, maar dat is toch niet helemaal zo. Het is minder erg maar niet onschadelijk, en kan wel degelijk leiden tot nierfunctieverlies en zelfs tot terminale nierinsufficiëntie; 10-20% van de type 2-patiënten komt uiteindelijk toch in dialyse, dat weten we sinds kort. Bij type 1 is dat percentage 50% tot 70%. Van type 3 weten we dat niet zo goed. Dat is pas net ontdekt. De patiënten die tot nu toe in kaart zijn gebracht hebben vooral nierstenen en enkelen hebben ook wat nierfunctieverlies, maar zijn nog niet in dialyse gekomen.

Is het een erfelijke ziekte?

Ja, het erft over. Het is recessief autosomaal. We hebben een aantal families waarin twee of zelfs drie mensen zijn aangedaan.

Een jong kind met nierstenen, denken jullie dan meteen aan hyperoxalurie?

Ja, kindernefrologen zijn er redelijk op gespitst en zullen er bij nierstenen wel onderzoek naar doen.

Betekent verhoogd oxaalzuur altijd primaire hyperoxalurie?

Er zijn ook secundaire redenen, dan maakt je lichaam niet te veel oxaalzuur, maar je scheidt wel te veel oxaalzuur uit. Je neemt dan bijvoorbeeld te veel oxaalzuur uit je darm op. Dat zie je vooral bij patiënten die een te korte darm hebben. Zij kunnen het oxaalzuur dat in de voeding zit niet goed verwerken en dat wordt vervolgens in verhoogde mate opgenomen, en dan moet je dan ook weer kwijt. Bij mensen met CF kan dat voorkomen doordat ze vaak ook een darmprobleem hebben. Ook bij mensen met een dikkedarmprobleem kan secundaire hyperoxalurie ontstaan.

Wat kun je doen aan een verhoogd oxaalzuurgehalte?

Tot nu toe konden we er heel weinig aan doen, behalve heel veel drinken, wel 3-6 liter per dag. Als je het oxaalzuur zo veel mogelijk verdunt, zorgt dat ervoor dat het niet neerslaat. Ook kun je citraat voorschrijven, een middel dat ervoor zorgt dat calciumoxalaat minder gemakkelijk neerslaat in het nierweefsel, net zoiets dus als Calgon voor je wasmachine. Citraat smaakt erg zuur, de meeste mensen vinden het dus niet zo lekker, maar het is spotgoedkoop en het werkt. Het is er in tablet- of drankvorm. Dit is de basis van de therapie. Soms moet de apotheker het zelf maken, soms is het moeilijk om eraan te komen en helaas wordt het niet altijd vergoed. Daarnaast zijn er patiënten met PH type 1 , die een bijzondere mutatie hebben, waardoor het enzym AGT wel gevormd wordt maar niet goed werkt. Dat komt omdat het enzym als het ware een verkeerde postcode heeft gekregen en op de verkeerde plek in de cel (nl. in het mitochondrion) terecht is gekomen waardoor het niet werkt. Die patiënten kunnen gebaat zijn bij behandeling met vitamine B6 (pyridoxine), een soort hulpenzym, dat ervoor zorgt dat AGT weer (deels) op de goede plaats (nl. het peroxisoom) terechtkomt. Met behulp van deze simpele behandeling kun je soms een forse daling van de oxaalzuuruitscheiding bereiken. Je moet het dan natuurlijk wel altijd innemen. Gelukkig is dit in Nederland de meest voorkomende mutatie.

De patiënten met deze variant zijn dus beter af?

We hebben altijd gedacht dat deze variant van de primaire hyperoxalurie type 1 een gunstig type was. Maar op de lange termijn zie je dat een groot aantal van die mensen met deze variant toch in dialyse komt. Dat zou kunnen komen omdat zij niet goed behandeld zijn, hun pillen niet goed ingenomen hebben of omdat het te laat ontdekt is, dat weten we nog niet precies.

Hoeveel is eigenlijk veel drinken?

Drie liter per vierkante meter. Dat betekent voor een puber al gauw zo'n vijf liter per dag. Dat is heel erg moeilijk. Ik ken twee vrouwen van een jaar of dertig wier zusje als baby dood is gegaan aan hyperoxalurie. Zij brengen al ruim dertig jaar iedere nacht een sonde in en spoelen zichzelf met water. Zij hebben een slechte mutatie, dat betekent dat het eiwit AGT er helemaal niet is. Ze scheiden heel veel oxaalzuur uit. De ene heeft nog een heel goede nierfunctie, de andere een licht gestoorde. Dat geeft aan dat je een heel eind kunt komen als je het goed doet. Maar als je even een fout maakt of pech hebt (je krijgt diarree en droogt uit), of je bent te laat met doorspoelen, dan kan die nier in een keer dichtslibben. Dan heb je het dertig jaar goed gedaan en is het in een keer mis. En het vervelende is dat dan niet alleen je nier kapot is, maar dat je hele lichaam oxaalzuur gaat stapelen, waardoor je nog zieker wordt.

Wordt daar ook rekening mee gehouden bij de controles?

Ja, de oogarts kijkt altijd mee, want je krijgt ook afzetting in je ogen. Dat kan al redelijk snel ontstaan. Op het moment dat je nierinsufficiëntie hebt ontwikkeld, ga je oxaalzuur in je lichaam stapelen. Bij hoeveel nierfunctieverlies, zijn we nog aan het uitzoeken. We dachten dat die afzetting van oxaalzuur ontstond bij een 30 tot 40% nierfunctie, maar we hebben het ook gezien bij een nierfunctie van 50%. Ergens in dat gebied ga je dat oxaalzuur stapelen. We zijn ook nog op zoek naar betere methoden om dat aan te tonen, want je wilt weten wanneer een levertransplantatie nodig is, want dat is nogal een ingreep.

Kun je verder nog iets doen?

Op dit moment hebben we geen andere therapie dan water en citraat, en voor die enkelen met een gunstige mutatie de pyridoxine. Ook is het advies om bij een nierfunctie van minder dan 40% aan een levertransplantatie te denken en bij minder dan 20% aan een lever-niertransplantatie. Maar er komen nieuwe behandelingen binnen 1-2 jaar. Er zijn nu twee firma's bezig met gentherapie die op een heel slimme manier de oxaalproductie bij dieren al helemaal stil kan leggen. De eerste internationale studie start nu, onze patiënten zijn daar ook bij betrokken. De eerste Franse patiënt is al begonnen.

Hoe werkt dat precies?

Via RNA-tussenkomst (of interfereer RNA, iRNA), een nieuwe techniek. Normaal gesproken produceert een gen DNA, dat DNA wordt afgelezen door RNA en RNA leidt uiteindelijk tot de productie van een bepaald eiwit. iRNA is een techniek waarbij je een RNA maakt dat plakt op het RNA dat door het DNA wordt afgelezen en het onwerkzaam maakt. Hierdoor zal het eiwit (enzym) waar het DNA voor codeerde niet gemaakt worden. Je schakelt als het ware een gen uit zonder dat je gentherapie geeft. In het geval van hyperoxalurie zorg je ervoor dat de stof (glyoxylaat) die door gebrek aan AGT in oxaalzuur wordt omgezet niet gemaakt wordt. Dit gebeurt door het enzym dat nodig is om glyoxylaat te maken uit te schakelen. Hierdoor hoopt zich wel een andere stof op, namelijk de voorganger van glyoxylaat (glycolzuur), maar we weten dat die stof onschadelijk is. Het is bij toeval ontdekt bij mensen die dat (GO-)enzym niet hebben, en toch geen klachten hebben.

Dat klinkt als goed nieuws?

Dat klopt, maar het moet bij mensen nog aangetoond worden of het gaat werken. Het begint met een veiligheidsstudie, een zogenaamde fase I-studie, eerst bij volwassenen. Dan kijk je voornamelijk naar de bijwerkingen en met een schuin oog naar de werking. In de volgende fase ga je met een dubbelblind onderzoek aan de slag. Een groep krijgt een placebo en een andere groep het echte middel en dan kijk je of het werkt. Dat zal volgend jaar het geval zijn.

Kunnen jongeren hiervan gaan profiteren?

Ja, iedereen zit hierop te wachten, maar helaas mogen kinderen nog niet meedoen, pas als de veiligheid bij volwassenen is aangetoond. Patiënten die al nierinsufficiëntie hebben doen ook niet mee, want dan is er heel veel oxaalzuur gestapeld en dat vervuilt de meting. Eerst moet worden aangetoond dat het echt werkt en dat doe je het gemakkelijkst bij patiënten die een goede nierfunctie hebben.
Een tweede firma heeft een nog geheim product, we mogen nog niet weten hoe het werkt. Het is wel dezelfde techniek. Zij denken misschien nog effectiever te kunnen zijn, maar dat moeten we nog maar afwachten.

De overige patiënten zijn dus aangewezen op dialyse?

Nee, op levertransplantatie. Je moet zo snel mogelijk transplanteren. Je mag het niet zover laten komen dat iemand in dialyse komt, want dan heb je echt een probleem. Maar soms is de diagnose dan pas gesteld. Als je de lever op tijd transplanteert is het nog de vraag of de nier het houdt. Je doet eerst de lever en later de nieren als je in dialyse bent. Als je het op dezelfde moment doet, en je bent al nierinsufficiënt, kan die nier meteen dicht gaan zitten met het oxaalzuur dat in het lichaam zit. Na de levertransplantatie wordt er geen extra oxaalzuur meer aangemaakt en ga je flink dialyseren om het lichaam schoon te maken, daarna doe je dan de niertransplantatie. Die levertransplantaties doen we niet hier. Volwassenen gaan naar Leiden, Rotterdam en Groningen en kinderen alleen naar Groningen. Wij zijn wel het expertisecentrum voor therapieën en het aanspreekpunt voor alle nieuwe behandelingen.

Wordt de diagnose hyperoxalurie vaak gemist?

We denken dat het vaker voorkomt dan wij zien. Daarom moet je zelfs bij de eerste niersteenaanval meteen kijken of geen sprake kan zijn van hyperoxalurie. Alleen als het een heel typische steen is door een urineweginfectie hoef je geen verder onderzoek te doen. De boodschap is dat als je het niet weet, je altijd onderzoek moet doen naar een stofwisselingsziekte die kan leiden tot nierziekten, waarvan hyperoxalurie een belangrijke is.
Voor volwassenen geldt hetzelfde als ze meerdere niersteenaanvallen hebben. Volwassenen krijgen makkelijker nierstenen dan kinderen.

Waar kijk je dan naar?

Je kijkt naar de oxaalzuuruitscheiding in de urine en ook nog naar andere stoffen. Dan weten we om welk type het gaat. Bij alle drie de types hyperoxalurie is het oxaalzuur verhoogd, maar bij ieder type zijn andere stoffen verhoogd of juist normaal. Als je een gestoorde nierfunctie hebt, zal het oxaalzuur ook in het bloed stijgen. Het is belangrijk om dat te meten omdat het iets zegt over de gevaren voor je andere organen. Als je nierfunctie niet gestoord is, is het oxaalzuur in het bloed normaal of licht verhoogd. Je ziet het pas echt goed stijgen als je nierfunctie gestoord raakt.

Hebben deze patiënten ook een verhoogde bloeddruk?

Nee, behalve bij een ernstige nierinsufficiëntie. Hyperoxalurie heeft wel invloed op je bloeddruk. Hematurie, rood bloed bij je urine, kan bij hyperoxalurie wel voorkomen door nierstenen. Hyperoxalurie kan zich ook voor het eerst manifesteren door een urineweginfectie.

Zijn er nog alternatieve therapieën bij hyperoxalurie?

Er is een goedaardig probioticum, een bacterie die leeft van oxaalzuur. Die is effectief bij een secundaire hyperoxalurie, als je een hoog oxaalzuur in je bloed en urine hebt doordat er te veel oxaalzuur uit je darmen wordt opgenomen. Er is ook gedacht dat dat zou werken bij primaire hyperoxalurie, wat een beetje gek is, want oxaalzuur wordt in je lichaam aangemaakt. Maar als je al heel veel oxaalzuur in je bloed hebt, kan het deels doorlekken naar je darmen. Als het daar dan wordt opgegeten door die bacterie, de oxalobacter, krijg je uiteindelijk toch een verlaging van de oxaalzuurspiegel in je bloed. Bij de drie internationale trials die er tot nog toe zijn geweest, heeft het niet gewerkt. Ze hebben echter nog eens beter gekeken bij diegenen die een heel hoge spiegel van oxaalzuur hebben in het bloed, en daarbij bleek het toch wel wat te doen. Er moet echter verder onderzoek worden gedaan om te zien of die waarneming klopt.

Interviews