marclillien

Interview: De diagnose van nefronoftise is erg lastig

Marc Lilien (56) is kinderarts en kindernefroloog (gespecialiseerd in nierziekten) in het UMC Utrecht, locatie Wilhelmina kinderziekenhuis. Tevens is hij hoofd van de afdeling Kindernefrologie.

Wat is nefronoftise?

Letterlijk betekent de vertaling van nefronoftise het verdwijnen van de filters en buisjes in je nieren. Bij dit ziektebeeld veranderen de nieren geleidelijk van structuur waardoor ze minder goed gaan werken en uiteindelijk hun functie verliezen.

Op welke leeftijd ontstaat nefronoftise?

Dat is heel erg wisselend. Er zijn kinderen die al op hun tiende hun nierfunctie kwijt zijn en bij anderen gebeurt het op hun vijfentwintigste. Heel soms hebben pasgeborenen al een nefronoftise.

Waar zit het probleem bij nefronoftise?

Op alle cellen van je lichaam zit een soort antenne, het cilium. Dit kan stoffen opnemen en uitscheiden en meebewegen als er vloeistof langs de cel stroomt. Dan buigt het een beetje mee en geeft het een signaal aan de cel. Het cilium vertelt waar de voor- en achterkant van een cel zit en ook of de cel moet delen of dat hij dat juist niet moet doen. Daar is dat cilium heel belangrijk voor. Bij nefronoftise komen, door fouten in de erfelijke aanleg, de cilia niet goed tot ontwikkeling of ze functioneren niet goed. Omdat de cellen geen goede antenne hebben weten ze niet goed waar ze zich bevinden en werken zij niet goed. Daardoor kunnen de cellen uiteindelijk kapotgaan. Als die cellen zich dan in de nieren bevinden, heeft dat gevolgen voor de nierfunctie. De nier werkt dan minder goed en uiteindelijk kan de functie van de nier verloren gaan.

Welke effecten heeft dat voor de functie van de nier?

Het is een sluipende ziekte, in het begin merk je niet dat je het hebt. Je hebt geen pijn, ziet niets geks aan je plas en je hebt geen koorts. Wat we soms wel zien is dat het uithoudingsvermogen van de kinderen achteruitgaat, dat hun nieren niet meer zo goed water kunnen vasthouden, waardoor zij steeds meer gaan plassen en veel moeten drinken om dat weer aan te vullen. Soms gaan kinderen 's nachts weer in bed plassen terwijl ze daarvoor gewoon droog waren. De meeste kinderen worden rond hun zesde 's nachts zindelijk. Het is niet gek als je tot je negende in bed plast, maar als een kind eerst wel droog was is en dan niet meer, dan kan dat erop duiden dat er iets aan de hand is. Er zijn ook andere redenen waardoor je weer in bed gaat plassen, dat hoeft niet altijd nefronoftise te zijn. De nier kan bv. het bloed niet goed meer filteren. De nieren halen afvalstoffen uit je bloed. Als ze dat niet goed meer kunnen, blijven er te veel afvalstoffen achter, waardoor je lichaam vergiftigd kan raken.
Deze klachten zijn heel algemeen. Het ontbreken van specifieke verschijnselen maakt dat het stellen van de diagnose nefronoftise heel erg lastig kan zijn.

Hoe komen we erachter dat dit probleem speelt?

Meestal begint het met een bezoek aan de dokter omdat het kind niet lekker is, moe is, bleek ziet, niet goed mee kan met sporten op school of niet goed groeit. Meestal wordt er dan bloedonderzoek gedaan waarbij ook wordt gekeken naar de afvalstoffen die door de nieren worden uitgescheiden. Als er te veel afvalstoffen in het bloed zitten, kan dat heel veel verschillende oorzaken hebben. Maar als er dan geen eiwitten of bloed in de urine zitten en er geen urineweginfecties zijn geweest en op een echo, die je laat maken, zien de nieren er best goed uit, dan kan de arts aan nefronoftise gaan denken. Dus juist door het ontbreken van een aantal verschijnselen wordt de arts op het spoor van nefronoftise gezet. Maar als je het zeker wilt weten kun je erfelijkheidsonderzoek laten doen. We kunnen de erfelijke oorzaken voor nefronoftise in veel gevallen aantonen in het DNA, het erfelijk materiaal dat uit het bloed gehaald kan worden. Bij ongeveer een van de drie patiënten met nefronoftise lukt dat.

Nemen jullie altijd een biopt van de nier?

Als de nierfunctie al ernstig verstoord is, dan heeft een biopsie geen zin meer, want dan zie je alleen maar littekenweefsel in de nieren. Eerst proberen we met erfelijkheidsonderzoek de diagnose te stellen. Als we er zo niet achter komen en de nierfunctie is wel verminderd maar nog niet heel erg, kun je een biopsie doen en het nierweefsel onder de microscoop bekijken. Dan kijken we of we kleine veranderingen zien in het nierweefsel die passen bij nefronoftise. Maar er is niet echt een specifieke bevinding in het weefsel waardoor je weet: dit is nefronoftise. We kunnen wel cellen uit de urine afnemen en in het laboratorium van de afdeling Nierziekten laten onderzoeken of er cilia op die cellen zitten. Dat wordt nu nog vooral voor wetenschappelijk onderzoek gedaan, maar dat kan in de toekomst misschien wel een rol gaan spelen in de diagnose. Dan hoef je geen biopt te nemen maar kun je de cellen gewoon uit de urine halen.

Is nefronoftise een erfelijke ziekte?

Nefronoftise is een autosomaal recessief overerfbare aandoening. Als beide ouders drager zijn (als drager heb je wel de genetische eigenschap maar komt die niet tot uiting) en de eigenschap allebei doorgeven aan hun kind, dan krijgt het kind de ziekte. Sinds een jaar of vijftien kennen we de erfelijke achtergrond van nefronoftise. Bij ongeveer een derde van de patiënten kunnen we met erfelijkheidsonderzoek aantonen dat iemand het heeft. Helaas kan het bij de meerderheid van de patiënten nog niet. Er moeten dus nog andere oorzaken voor nefronoftise zijn, die we nu nog niet kennen.
Of bijvoorbeeld het onderzoek van de urine een grotere opbrengst gaat leveren, weten we nog niet precies.

Doen jullie daar onderzoek naar?

We kijken samen met de afdeling Genetica of we in de urine specifieke signalen kunnen oppikken die kunnen laten zien dat iemand nefronoftise heeft. We denken dat we met heel geavanceerd onderzoek naar stoffen die in de urine zitten daar iets over kunnen zeggen.
Nu kunnen we alleen de gevolgen van de nefronoftise aanpakken, maar de oorzaak van de ziekte zelf kunnen we nog niet behandelen. We werken ook samen met een onderzoeksgroep in Londen, die zoekt naar medicijnen om de oorzaak van nefronoftise te behandelen. Daarbij is het belangrijk om de patiënten die nefronoftise hebben op tijd te vinden. We denken dat urineonderzoek daar een heel belangrijke rol bij kan spelen.

Verloopt nefronoftise bij kinderen anders dan bij volwassenen?

De ziekte verloopt langzamer bij mensen die er op latere leeftijd last van krijgen. We snappen niet zo goed waarom. We begrijpen ook niet waarom sommige mensen het pas op volwassen leeftijd krijgen en anderen al op kinderleeftijd. Maar voor beide groepen geldt dat de nierfunctie op den duur achteruitgaat en dat ze hun nierfunctie verliezen.

Hoe vaak komt deze aandoening voor?

Het is een zeldzame aandoening. In Nederland worden er ieder jaar twee tot vijf kinderen met nefronoftise gediagnosticeerd. We weten niet precies hoe vaak het voorkomt, onder andere omdat het zo lastig is om mensen met nefronoftise te ontdekken. Uit een onderzoek van onze afdeling Genetica onder jongvolwassenen die in dialyse waren gekomen en waarvan men dacht zij aan een andere nierziekte leden, blijkt bij onderzoek van het erfelijk materiaal dat een deel van deze patiënten nefronoftise heeft. Dus er zijn er waarschijnlijk meer dan we weten, maar het zal altijd wel een relatief kleine groep blijven binnen de groep kinderen met nierfalen. Onder de erfelijke oorzaken van nierfunctieverlies op de kinderleeftijd is nefronoftise wel de grootste speler.

Wat kunnen we aan nefronoftise doen?

Op dit moment nog niet zo veel. We kunnen proberen om iemand zo lang mogelijk in een goede conditie te houden en de gevolgen ervan bestrijden. Zorgen dat de bloeddruk gereguleerd en eventuele bloedarmoede goed behandeld wordt. En als iemand eiwitten uitplast, kun je daar wat tegen doen met medicijnen. Allemaal om de nierfunctie zo lang mogelijk te beschermen. Uiteindelijk zal de nierfunctie door het ziekteproces van nefronoftise toch achteruitgaan. Als de hele nierfunctie verloren is gegaan, zul je die moeten vervangen. Het beste is dat te doen door een niertransplantatie, maar als dat (nog) niet mogelijk is, moet je dialyseren totdat een transplantatie gedaan kan worden.

Cilia komen in het hele lichaam voor, betekent dat ook dat ook andere organen aangedaan kunnen worden?

Bij 80-90% van de patiënten met nefronoftise is alleen de nier aangedaan. Bij 10-20% van de kinderen met nefronoftise zijn er ook andere organen aangedaan door veranderingen van de cilia. Gezamenlijk worden de ziekten die worden veroorzaakt door afwijkende cilia ciliopathieën genoemd. Zo kunnen er leverstoornissen, oogproblemen of aanlegstoornissen van de hersenen of ledematen voorkomen. Als een kind nog in de buik van de moeder zit, kunnen er bijvoorbeeld te veel vingers worden aangelegd of te veel tenen. Een vaste combinatie van verschijnselen die worden veroorzaakt door een gemeenschappelijke oorzaak noemen we een syndroom. Bijvoorbeeld het Bardet Biedl syndroom, het Joubert syndroom of Sensenbrenner syndroom. Deze syndromen zijn allemaal ciliopathiën. Bij sommige van deze syndromen komt nefronoftise voor, maar zeker niet bij allemaal.

Hoe ernstig kunnen de oogafwijkingen door veranderingen in de cilia zijn?

Bij oogproblemen die veroorzaakt zijn door veranderingen in de cilia, is vaak het eerste verschijnsel dat je in het donker niet zo goed meer kunt zien. Eerst werken je ogen wel goed, maar naarmate je ouder wordt kun je steeds minder goed in het donker zien. Bijvoorbeeld als kinderen 's nachts uit bed komen struikelen ze of ze lopen tegen dingen aan. Daarna gaat het gezichtsvermogen overdag ook achteruit. Normaal gesproken heb je een breed gezichtsveld en kun je ver om je heen kijken. Naarmate de problemen vorderen, wordt dat veld steeds smaller en kun je alleen nog maar recht vooruit zien. Uiteindelijk kun je zelfs blind worden. In het algemeen kun je stellen dat als de nierfunctieproblemen door nefronoftise zijn ontstaan en je hebt nog geen oogproblemen, de kans dat je dan nog oogproblemen krijgt niet heel groot is.

Kunnen ouders die drager zijn een nier afstaan voor transplantatie?

Elk mens heeft zijn erfelijke informatie dubbel. Dragerschap van nefronoftise betekent dat maar een helft van het erfelijk materiaal de afwijking heeft, de andere helft heeft die afwijking niet. Daardoor komt de ziekte nefronoftise niet tot uiting in het lichaam. Deze situatie geldt dus ook als beide ouders drager van nefronoftise zijn. Ongeacht welke ouder de nier doneert, de ziekte komt niet terug in de donornier als je die transplanteert bij het kind.

Wat is het overervingspatroon bij ciliopathie?

De meeste ciliopathieën erven autosomaal recessief over, zo ook nefronoftise. Hierboven is al uitgelegd wat dat betekent. Er is een uitzondering, dat zijn de dominante familiaire cystenieren, ook wel ADPKD geheten (autosomaal dominante polycysteuze nierziekte). Familiaire cystenieren behoren ook tot de ciliopathieën. Dominantie betekent hier dat als bij een mens maar in één helft van het erfelijk materiaal de afwijking aanwezig is, de ziekte toch al tot uiting komt in het lichaam van die persoon. Als gevolg daarvan heb je ook een ander overervingspatroon: de ziekte wordt van generatie op generatie doorgegeven. Ouders met familiaire cystenieren kunnen niet als donor hun nier afstaan. Zij hebben namelijk zelf de nierziekte en na transplantatie zou die ook weer manifest worden bij hun kind.

Kan erfelijkheidsonderzoek ons iets leren over het verloop van nefronoftise?

We zijn op dit moment bezig de relatie in kaart te brengen tussen de erfelijke afwijkingen aan de ene kant en wat de klachten zijn van de patiënt aan de andere kant. Daartoe stellen wij een databank samen waarin we zo veel mogelijk gegevens van patiënten willen opslaan. Die vergelijken we dan met de resultaten van het erfelijkheidsonderzoek dat gedaan is bij die patiënten. We willen ook kijken hoe de ziekte zich ontwikkelt, dus we willen graag vastleggen op welke leeftijd wat gebeurt bij een patiënt.
Dat helpt ons om een beter inzicht te krijgen in hoe nefronoftise zich nu eigenlijk gedraagt/

Interviews