gerard

Interview: Samenspel tussen genen en omgevingsfactoren

Gerard Koppelman is kinderarts en sinds 2008 kinderlongarts in het UMCG, Beatrix kinderziekenhuis in Groningen. Naast klinisch werk doet hij onderzoek naar de erfelijke oorzaken van astma.

Zijn er erfelijke factoren van astma?

Erfelijkheid heeft tot nu toe niet bijgedragen aan de definitie van astma. Die verwachting is er wel, maar is nog niet bevestigd. Allereerst zouden we astma nauwkeurig moeten kunnen karakteriseren. Iedereen weet dat er niet één astma is. We hebben het idee dat astma een syndroom is dat zich op verschillende manieren kan uiten en bepaalde subkenmerken kan hebben. Een van de belangrijke kenmerken is luchtwegovergevoeligheid. Het is niet zo dat je afhankelijk van je erfelijke afwijking een bepaald soort astma hebt. Maar andersom kunnen we wel zeggen dat er bepaalde subtypes zijn van astma die meer een bepaalde weerspiegeling lijken te zijn van genetisch polymorfisme (dit zijn DNA-variaties in de menselijke, erfelijke informatie).

Astma is een erfelijke ziekte, wat betekent dat?

Astma is een genetisch complexe ziekte. Dat betekent dat meerdere genen in combinatie met meerdere omgevingsfactoren de ziekte veroorzaken. We weten uit onderzoek dat als astma in de familie voorkomt, bijvoorbeeld een vader of moeder, de kans op astma een stuk groter is. Bij astmapatiënten krijgt één op de vier kinderen (25 %) zelf ook astma. Onder de normale bevolking is dat ongeveer 8%. De vraag is hoe dat komt. Door gedeelde omgevingsfactoren of door genetische factoren? We weten uit tweelingonderzoek in Nederland dat ongeveer 50 tot 60% van astma erfelijk is. Maar astma is een samenwerking tussen erfelijkheid en omgeving. Dat betekent dus dat de mate waarin astma tot uiting komt, ook afhangt van de omgeving.

Hoe ligt de relatie tussen de factoren precies?

Er zijn tientallen, misschien wel honderden astmagenen. Dat betekent dat elk subtype van astma een hele batterij van genen omvat. Voor geen enkel subtype kunnen we zeggen dat er maar één of twee genen zijn. Het is wel belangrijk die subtypes te definiëren. Als je onderzoek doet en je wilt genen vinden, moet je wel een definitie vinden die zo succesvol mogelijk is. Er zijn verschillende genen die in samenwerking met elkaar leiden tot een bepaald subkenmerk van astma (bijvoorbeeld astma met rhinitis of astma en allergie).

Zijn bepaalde factoren meer erfelijk dan andere factoren?

Dat zouden we kunnen zeggen. Als je naar elke factor zou kijken, dan is allergisch astma het meest erfelijk, 60 of 70%. Luchtwegovergevoeligheid heeft gemiddeld een erfelijkheid van 40-50%. Als je kijkt naar een bepaalde huidtest voor huisstofmijt, dan heeft 60-70% deze overgevoeligheid, die is weer wat erfelijker. Dus sommige kenmerken zijn sterker erfelijk dan andere. Bloed eosinofilie blijkt bijvoorbeeld 30% erfelijk te zijn, maar het totaal serum IgE 55%. Hiernaast moet je voor elke factor kijken wat de bijdrage van de erfelijkheid is en wat de omgevingsbijdrage is. Maar al is een kenmerk 60% erfelijk, je weet niet of twee genen 30% van die erfelijkheid bepalen, of dat 60 genen ieder 1% voor hun rekening nemen.

Welke onderzoeksresultaten zijn het meest opvallend?

Op dit moment zitten we in een overgangsfase. De afgelopen vijftien jaar hebben we een aantal genen bestudeerd die relevant waren voor astma. Onlangs is een overzicht gemaakt en daar komen een stuk of tien genen uit die een belangrijke rol lijken te spelen in astma. Er komen nu grote studies aan, dus ik denk dat de lijst van genen die er nu is, ook weer zal veranderen. Via de Genome Wide Association Study worden per persoon tussen de drie en 600.000 DNA-stukken op genen onderzocht, waarbij wordt gekeken of er verband is met astma. Dit heeft al een dozijn nieuwe genen opgeleverd.

Wat is de betekenis voor de diagnostiek?

We weten het nog niet precies, maar we kunnen wel een aantal statistische voorspellingen doen. Stel dat je 300 genen kunt vinden die een risicoprofiel hebben voor het ontwikkelen van astma, dan kun je die 300 genen gebruiken voor diagnostiek. Vooral bij jonge kinderen is dat heel belangrijk, maar we zijn er nu nog niet zo goed in.

Verwacht je dat met deze nieuwe onderzoeksmethode de ziekte beter voorspelbaar is?

Ik vind het de moeite waard om het te onderzoeken. Het is de vraag wat we gaan vinden.

Binnen nu en twee jaar wordt duidelijk of we dit soort dingen kunnen gebruiken. Het is de vraag of we over een jaar of vijf een soort astmachip op de markt kunnen brengen.

Is het dan ook mogelijk om ook iets over de therapie of de reactie op de therapie te zeggen?

Ja, zeker. Binnen de wereld van astma is een aantal genen gevonden die invloed hebben op de therapierespons. De belangrijkste is de bèta-receptor, dat is het ontvangststation voor Salbutamol en soortgelijke medicijnen. De mate waarin de receptor kan reageren op deze medicijnen, hangt af van de genetische aanleg. Sommige mensen reageren bijvoorbeeld slecht op permanent gebruik van deze medicijnen. Die mensen worden daar dus niet beter van. Maar het gebruik van inhalatiesteroïden gaat dit effect weer tegen, dus de klinische toepasbaarheid van dit onderzoek is beperkt, zeker in Nederland waar al vroeg met het gebruik van steroïden wordt begonnen.

Al die genen maken het dus ingewikkeld?

Ja, dat klopt. Het is heel lastig. Astma komt heel veel voor, en het samenspel tussen de genen en de omgevingsfactoren is heel ingewikkeld. Het is een hele onderneming om daar de goede genen tussenuit te vissen. Alleen door lang zoeken en samen te werken, hopen we daarachter te komen.

Gaat genetisch onderzoek voor oplossingen zorgen?

Een heel groot deel begrijpen we nog niet. We weten dat er bepaalde mechanismes belangrijk zijn voor de progressie van astma, maar we weten niet waarom een chronische ontsteking van de luchtwegen ontstaat. We weten wat we moeten doen om de ontsteking te onderdrukken, maar we kunnen de ziekte niet genezen. Via genetica kunnen we een aantal nieuwe oorzaken ontdekken zodat we de complexiteit van de ziekte beter in kaart kunnen brengen. De genen die we vinden voor astma zijn niet de genen die in ontstekingscellen zitten, maar de genen die in de luchtwegen zitten, in de spieren, in het epitheel. Deze genen leren ons dat deze structuur van de luchtwegen heel belangrijk is bij het ontstaan van astma. En dat veranderingen in deze structuur en longontwikkeling misschien wel aan het hele verhaal van luchtwegontstekingen voorafgaan.

Of we daarna in staat zullen blijken om deze gegevens te gebruiken voor voorspelling van de ziekte of gerichte behandelingen, dat is de vraag. Dat is spannend. Maar het is voor mij zeker dat we veel gaan leren over het mechanisme van de ziekte.

Wie doen er onderzoek?

In Groningen, Utrecht, Maastricht en Rotterdam zit een onderzoeksteam. We proberen alle gegevens die gedaan zijn in Nederland te verzamelen. Om de krachten te kunnen bundelen. Op dit moment zitten we echt nog in de fase van onderzoek. We kunnen beschrijven wat we doen, we kunnen anticiperen op te verwachten bevindingen en we kunnen nadenken over wat we kunnen doen met die bevindingen. Maar het is allemaal toekomstmuziek. We doen dit onderzoek om meer te snappen van de ziekte. Omdat we de ziekte onvoldoende begrijpen. Ik ben kinderarts dus ik hoop wat te leren over de vroege ontwikkeling van astma, ik kijk naar de ontwikkeling van de longen, de ontwikkeling van de ziekte en wat daar mis gaat. En wat we daarna kunnen gaan doen om dat te beïnvloeden. Het is heel lastig dat we een ziekte hebben die we nog niet kunnen genezen.

En moeilijk om uit te leggen?

De uitdaging ligt daarin dat je moet uitleggen dat iets in het DNA vastligt (dat dus niet verandert) maar dat het niet zeker is dat het ook tot ontwikkeling komt. Het blijft een samenspel van DNA met omgevingsfactoren. Mensen hebben vaak overspannen verwachtingen van genetisch testen. ‘Als je het kunt zien op het DNA, dan zie je toch wat eruitkomt’! Maar zo werkt het dus niet. Je aanleg komt er pas uit als je in een passende omgeving zit. En dat is lastig om uit te leggen.

Interviews