kristl

Interview: Neurostimulatie kan epileptische aanvallen verminderen bij refractaire epilepsie

Kristl Vonck (42 jaar) is neurologe en epileptologe in het Universitair Ziekenhuis te Gent, België. Als onderzoeksprofessor verricht zij translationeel onderzoek (van fundamenteel tot klinisch onderzoek) naar nieuwe behandelingen voor epilepsie.

Wat versta je onder neurostimulatie?

De hersenen werken op twee manieren, prikkeloverdracht via elektriciteit en via neurotransmitters (moleculen). Bij de behandeling van epilepsie hebben we lang geprobeerd de oplossing te zoeken via de beïnvloeding van de neurotransmitters, maar nu kunnen we ook ingrijpen via elektriciteit, neurostimulatie dus. Dan brengen we van buiten een elektrisch of magnetisch veld aan, middels verschillende toestelletjes, in de buurt van het zenuwstelsel en proberen het zo te beïnvloeden.

Wanneer wordt gekozen voor neurostimulatie?

De meeste mensen met epilepsie worden eerst met medicijnen behandeld. Als dat na twee of drie anti-epileptica geprobeerd te hebben niet lukt (we spreken dan van refractaire epilepsie), kijken we of patiënten eventueel in aanmerking komen voor een hersenoperatie waarbij de haarden van de epilepsie worden weggehaald door een heelkundige ingreep. Spijtig genoeg is epilepsiechirurgie maar bij vier op de tien patiënten mogelijk. Soms omdat we die ene plaats (haard) in de hersenen niet vinden, of omdat er meerdere haarden zijn. Maar ook kan de haard liggen in een zone van de hersenen die je niet kunt missen. Je kunt dan niet opereren zonder schade. Dat is het moment dat we gaan kijken of iemand in aanmerking komt voor één of andere vorm van neurostimulatie.

Waarom in die volgorde?

Omdat we weten dat bij epilepsiechirurgie de kans dat je volledig aanvalsvrij wordt ongeveer 60% tot 70% kan zijn, natuurlijk wel afhankelijk van welke vorm van epilepsie je hebt. En dat succespercentage van epilepsiechirurgie is vrij hoog als je dat vergelijkt met het succespercentage van neurostimulatie voor volledige aanvalsvrijheid, dat tussen de 5% tot 10% ligt. Deze percentages gelden ook voor kinderen.

Is neurostimulatie een nieuwe ontwikkeling?

Het bestaat al langer, maar het gebruik van neurostimulatie maakt nu een snelle evolutie door. Tot nu toe gebruikten we hiervoor elektroden in de hersenen en apparaatjes, 'pacemakers', in het lichaam. Deze methodes zijn invasief en tamelijk ingrijpend, maar nu gebeurt neurostimulatie steeds vaker met toestelletjes die niet in je lichaam zitten, maar rondom je hoofd en je nek worden geplaatst. Het is nog te vroeg om te stellen of deze laatste vormen van neurostimulatie, doordat zij minder ingrijpend zijn, wellicht in plaats van een hersenoperatie kunnen worden ingezet bij de behandeling van epilepsie, aangezien we nog niet goed weten wat hun doeltreffendheid is. Samengevat is neurostimulatie dus geschikt voor patiënten met refractaire epilepsie die niet in aanmerking komen voor epilepsiechirurgie.

Is het een alternatief voor het ketogeen dieet?

Er is een aantal aandoeningen in de epilepsie waarvan we weten dat het ketogeen dieet heel goed helpt, zeker bij kinderen. Als je een gestoord transport hebt van glucose naar je hersenen zoals bij het Glut1-deficiëntiesyndroom, dan kijken we er al veel vroeger naar. Een ketogeen dieet is ongeveer net zo effectief als één van de vormen van neurostimulatie, vooral nervus vagus stimulatie. Het hangt een beetje van de patiënt af wat we eerst proberen. Bij kinderen kiezen we iets gemakkelijker voor het ketogeen dieet. Maar het toepassen van ketogeen dieet is niet zo eenvoudig, het vraagt ook een langdurige medewerking van de patiënt en de omgeving. Voor nervus vagus stimulatie is een kleine operatie nodig, maar als het apparaat erin zit hoef je er niet veel meer aan te doen. Het hangt ook beetje af van het centrum waar je behandeld wordt, sommige centra zijn meer gespecialiseerd in ketogeen dieet, andere in neurostimulatie. Wij proberen het hier zo breed mogelijk te houden en het met de ouders te bespreken. Als er een voorkeur is verwijzen we de mensen naar het juiste centrum.

Er zijn verschillende toepassingen van neurostimulatie, wat is het meest gangbaar op dit moment?

Dat is nervus vagus stimulatie. Dan wordt er operatief een kleine pacemaker in het lichaam geplaatst die verbonden is met kleine elektroden in de hals, dus een invasieve vorm van nervus vagus stimulatie. Dat is de langst bestaande vorm van neurostimulatie en deze wordt in de meeste landen gedekt door de zorgverzekering. De eerste patiënt was in 1988. Er is heel veel ervaring mee, wat niet wil zeggen dat het een wondermiddel is. De andere vormen van neurostimulatie zijn veel ingrijpender. Daarvoor moeten we elektroden in de hersenen plaatsen. Een zwaardere operatie dus, maar de werking is vergelijkbaar. Daarom kiezen we nu nog het meest voor nervus vagus stimulatie, en als dat niet lukt kunnen we naar diepere hersenstimulatie gaan.

Is die laatste vorm ook toepasbaar bij kinderen?

Nee, nog niet, het is nog niet onderzocht bij kinderen en ook nog niet goedgekeurd.

Waar wordt de plaatsing van de stimulator gedaan?

Dat gebeurt in gespecialiseerde epilepsiecentra. Voor kinderen is dat apparaatje twee bij vier centimeter en het is niet dikker dan een centimeter. Het wordt ingebracht via twee kleine sneetjes, eentje in de hals en eentje onder het linker sleutelbeen. Bij kinderen zie je het nauwelijks.

Hoe werkt nervus vagus stimulatie?

We weten niet precies hoe het werkt, er wordt veel onderzoek naar gedaan, maar we weten dat er een grote zenuw in je hals loopt, de nervus vagus, die met veel van je inwendige organen zoals maag en longen verbonden is en die tevens verbonden is met verschillende zones in de hersenen. Als je de takjes van de vagus prikkelt die naar de hersenen lopen, komen er op verschillende plaatsen in de hersenen chemische moleculen (neurotransmitters) vrij die de drempel om epileptische aanvallen uit te lokken kunnen verhogen. Waardoor je minder kans hebt op een aanval. Als we de nervus vagus stimuleren dan worden in de hersenen tevens de hippocampus, de temporaalkwab en de thalamus beïnvloed. Maar ook het limbische systeem en bepaalde corticale gebieden.

Komt die elektriciteit dan als het ware direct binnen in je hersenen?

Nee, nadat bij de eerste verbinding van de nervus vagus in de hersenstam onder invloed van de elektriciteit chemische stofjes (neurotransmitters) vrijkomen, maak je vervolgens gebruik van de eigen elektriciteit van de hersenen die weer zo hun eigen werking hebben. Afhankelijk van de hoeveelheid of het type elektriciteit dat je toedient in de hals, kunnen we mogelijk de zones in de hersenen op een andere manier beïnvloeden. We weten alleen niet goed hoe we dat kunnen aanpassen per individuele patiënt. Mogelijk is er sprake van echt maatwerk en is deze beïnvloeding ook afhankelijk van het type epilepsie dat de patiënt heeft.

Hoe goed werkt deze vorm van neurostimulatie?

Bij ongeveer de helft van de patiënten werkt het heel goed, dan zien we na een aantal maanden een vermindering in aanvallen van minstens vijftig procent. Ook zien we vaak dat aanvallen de neiging hebben korter te zijn en dat de postictale fase (de fase na de aanval), die vaak gepaard gaat met het in de war zijn van het kind, minder erg en korter is. Dat laatste geeft een betekenisvolle verbetering in de kwaliteit van leven voor ouders en kinderen. Ongeveer vijfentwintig procent reageert nauwelijks op nervus vagus stimulatie. Helemaal aanvalsvrij lukt zoals gezegd bij tussen de vijf en tien procent van de patiënten. We kunnen moeilijk voorspellen wie zal reageren en wie niet. Dat is soms moeilijk voor de patiënten. Alhoewel we steeds vaker kiezen voor elektrische stimulatie, weten we eigenlijk niet wat de beste manier is. We zouden graag weten of we de manier van toedienen van elektriciteit kunnen verbeteren. Nu verhogen we bij nervus vagus stimulatie systematisch de elektrische prikkeling, maar of dit de juiste manier is weten we niet. Ik denk dat we daar de komende jaren door wetenschappelijk onderzoek wel vooruitgang in mogen verwachten.

Het apparaatje geeft niet voortdurend signalen, waarom is dat?

Als je continu elektrische stimulatie aan een zenuw zou toedienen, kan er mogelijk schade aan de zenuw ontstaan. Als het apparaatje uitstaat kan de zenuw weer herstellen. Dat heet een werkingscyclus. De stimulator mag nooit langer aan staan dan uit. In de praktijk staat hij dertig seconden aan en drie tot vijf minuten uit. Dag en nacht.

Kun je iets vertellen over het gebruik van een magneet?

Met een magneetblokje kun je over de plaats waar de stimulator zit gaan, vaak is dat links onder het sleutelbeen. In de stimulator zit namelijk een kleine schakelaar, die onder invloed van de magneet, een extra stimulus geeft. De magneet kan worden gebruikt door patiënten die voelen dat ze een aanval gaan krijgen, we spreken dan van een zogenaamde 'aura'. Dan hebben ze één of twee seconden de tijd om met die extra stimulus de aanval te pareren. Het wordt soms ook gebruikt door ouders of hulpverleners. Als iemand een grote aanval heeft, een tonisch-clonisch insult, dan kan die magneet soms de aanval stoppen of verminderen in ernst. Het is een extra hulpmiddel, maar niet alle patiënten kunnen er gebruik van maken. Het werkt maar bij dertig tot veertig procent.

Biedt de techniek in de toekomst uitkomst voor mensen die de aanvallen niet voelen aankomen?

Ja, er is sinds kort een nieuwe stimulator op de markt die iets groter is, dat komt omdat hij iets extra's heeft. Er is een apparaatje ontwikkeld met een automatische magneet. Veel patiënten kunnen de magneet niet gebruiken omdat ze de aanval niet aan voelen komen. Veel aanvallen zijn namelijk 's nachts. De stimulator kan aanvallen herkennen op basis van een verandering in de hartfrequentie, dat gebeurt vaak bij een aanval. Die stimulator kan die verandering opmeten en geeft dan, net zoals de magneet zou doen, een extra stimulus. Het is nog niet beschikbaar voor kinderen, maar dat zal snel komen.

Waarom wordt de stimulator links geplaatst?

De linker nervus vagus beïnvloedt het hart minder en de rechter veel meer. Toen het werd ontwikkeld, bestond de angst dat als de rechterkant gestimuleerd zou worden, er te veel elektriciteit naar het hart zou vloeien, met negatieve effecten. Daarom wordt de linkerkant gebruikt. Er is overigens uit onderzoek gebleken dat als je de linkerkant van de nervus vagus stimuleert, je de belangrijke kern in de hersenstam goed kunt beïnvloeden. Dit komt omdat via de linkerkant van de nervus vagus van twee kanten die kern bereikt kan worden.

Kunnen er na de plaatsing van de stimulator nog bijeffecten optreden?

Het is een kleine operatie van ongeveer een uur, meestal onder volledige verdoving. Patiënten blijven een nacht hier en dan wachten we veertien dagen om alles mooi te laten genezen. Daarna starten we met de eerste stimulatie. Als de wonden goed zijn genezen, zijn er voor de rest weinig bijzonderheden. Het enige wat wel eens gebeurt is als kinderen met heel zware epilepsie een heel grote aanval krijgen, onmiddellijk na die operatie, dat dan de wonden niet goed genezen. Maar dat zijn uitzonderingen. De belangrijkste bijwerking op het ogenblik is heesheid. De nervus vagus heeft een heel klein takje naar de hals dat loopt naar je keel en stembanden. Als je elektriciteit toedient aan de nervus vagus, gaat er een klein beetje elektriciteit naar je stembanden. Op het ogenblik dat de stimulator aanslaat, kun je heesheid ontwikkelen, een prikkeling in de keel of last van kuchen. Mensen wennen daaraan, en na een paar keer wordt het minder. De een heeft er meer last van dan de ander.

Bij kinderen zijn de zenuwvezels nog niet volgroeid. Hebben ze daarom meer elektrostimulatie nodig?

Nee, de behandeling is gelijk aan die van volwassenen. Het enige wat we wel zien is dat kinderen het iets beter doen. Misschien omdat we bij hen eerder ingrijpen in het ontwikkelingsproces van de epilepsie. Bij volwassenen die al jaren epilepsie hebben en verschillende anti-epileptica hebben gebruikt ligt de urgentie anders, maar bij kinderen weten we al na zes tot twaalf maanden behandeling met anti-epileptica of zij wel of geen refractaire epilepsie ontwikkelen. Ik ken kinderneurologen die bij die kinderen, bij wie ook geen epilepsiechirurgie mogelijk is, zo snel mogelijk over willen gaan op nervus vagus stimulatie. We weten namelijk dat bij een slecht ontwikkelende epilepsie er een grote kans is op cognitieproblemen en dat anti-epileptica dan toch geen verbetering gaan geven. We zijn dus geneigd wat vroeger in te grijpen. Het zou kunnen dat de resultaten daardoor bij kinderen een beetje beter zijn, ook omdat bij kinderen de hersenen wat plastischer zijn. Maar dat weten we niet zeker.

Is vroeg ingrijpen bij epilepsie bij kinderen altijd beter dan wachten?

Dat is zeker waar, zeker bij kinderen zijn er positieve ontwikkelingen te verwachten met de ontwikkeling van niet-invasieve neurostimulatie. Dat zijn apparaatjes die niet operatief zijn ingebracht en rond je hoofd en nek elektriciteit afgeven, en die dezelfde vorm van neurostimulatie teweeg trachten te brengen als een implantaat. Vooral bij kinderen is dat een heel groot voordeel. Bij kinderen bij wie zo'n apparaatje door de huid (transcutaan) al effect geeft zou je te zijner tijd een implantaat kunnen plaatsen. Want het vooruitzicht om je hele leven met zo'n apparaat rond je hoofd en hals rond te lopen is ook niet aantrekkelijk. Bij hen bij wie transcutane stimulatie geen effect geeft is de kans dat een implantaat wel werkt niet erg groot. Effectieve transcutane stimulatie heeft dus een enigszins voorspellende waarde. Echter de bedrijven die deze apparaten maken, rijzen nu als paddenstoelen uit de grond, maar een deel heeft geen geld om klinische studies te doen. Dan kun je op internet apparaten kopen die niet goed zijn onderzocht. En als ze fout worden gebruikt, verliezen de mensen hun geloof erin. Dat zien we steeds meer, maar gelukkig zijn er veel academische centra waar veel onderzoek wordt gedaan. Dat zijn zeker positieve ontwikkelingen.

Wordt het geheugen beter door deze neurostimulatie?

Dat is een hot topic nu in algemene zin, waarbij de interesse van wetenschappers uitgaat naar de impact van neurostimulatie bij dementie. Veel van de kennis van neurostimulatie vloeit voort uit de toepassing ervan bij kinderen. Het onderzoek naar het effect van neurostimulatie op het geheugen is echter uitermate moeilijk. Met de vorm van nervus vagus stimulatie die we nu toepassen, zien we dat de cognitie en het geheugen bij sommige kinderen verbeteren. We vermoeden dat door de manier waarop we nu stimuleren de alertheid en de emoties bij kinderen verbeteren, die weer sterk gerelateerd zijn aan cognitie en geheugen. Maar ook als de aanvallen verminderen of beter onder controle zijn, zal bij kinderen begrijpelijkerwijs de cognitie verbeteren. Deze verbetering zien we overigens niet bij kinderen met syndromale aandoeningen met een laag IQ. We vermoeden dat er nog andere manieren zijn van stimuleren die toch het geheugen kunnen beïnvloeden. We zijn nog op zoek om die pacemakers te maken die zowel de epilepsie kunnen verbeteren als de cognitie.

Zijn er nog andere effecten van neurostimulatie bij kinderen te rapporteren?

Ja. We zien als een bijkomend effect bijvoorbeeld bij kinderen met het syndroom van Lennox-Gastaut dat ze veel wakkerder worden, veel alerter zijn tussen de aanvallen door, het gedrag verbetert. Bij het gebruik van anti-epileptica zien we eigenlijk het omgekeerde. Een ander groot verschil is dat met stimulatie na een aantal maanden de aanvalscontrole verbetert. De effectiviteit neemt toe in de tijd. Bij medicijnen treedt juist vaak gewenning op of het effect zakt weg. Overigens zijn we wel geneigd bij die gedragsverbetering de batterijen van het apparaat te vervangen, mocht dat nodig zijn, ook al is het anti-epileptische effect van de neurostimulatie niet evident.

Nervus vagus stimulatie, is dat een levenslange behandeling?

We zien het niet als een genezende behandeling. In die zin is het iets waar je levenslang aan vastzit. Ik zie nervus vagus stimulatie niet als laatste optie in het behandelingsplan. Bij patiënten met refractaire epilepsie bespreken we vanaf het begin alle mogelijkheden die er zijn. Chirurgie, neurostimulatie, immuunbehandelingen, diëten. Dan kijken we wat het beste is voor de patiënt. Als chirurgie niet kan, kan een combinatie van medicatie, neurostimulatie en soms ook het ketogeen dieet de oplossing zijn. Uit onderzoek blijkt dat het ketogeen dieet en neurostimulatie goed samenwerken. En als patiënten nervus vagus stimulatie krijgen en er komt een nieuw anti-epilepticum op de markt, is het zeker de moeite waard om dat te proberen. Ik ben een voorstander van de positieve samenwerking van medicatie en neurostimulatie, omdat de hersenen ook zo werken.

Interviews