Een toelichting op een aantal epilepsiesyndromen

Hoe uit zich de epilepsie bij een epileptische encefalopathie?

Kinderen met een epileptische encefalopathie hebben een vorm van epilepsie die een negatieve invloed op de ontwikkeling heeft. Er is niet alleen sprake van aanvallen, ook tussendoor werken de hersenen niet goed. Een dergelijke afwijkende hersenfunctie kan allerlei verschillende oorzaken hebben. Maar de leeftijd van de kinderlijke hersenen bepaalt op welke manier de epilepsie zich uit: welk type aanvallen en wat voor eeg-afwijkingen.

Kunnen we epilepsiesyndromen ook als een epileptische encefalopathie beschouwen?

We onderscheiden een aantal epilepsiesyndromen zoals het syndroom van Ohtahara, het syndroom van West en het syndroom van Lennox-Gastaut, die we kunnen beschouwen als een epileptische encefalopathie en waarbij epilepsie al vanaf de eerste week of weken, zoals bij het syndroom van Ohtahara, of later in het eerste jaar, zoals bij het syndroom van West, manifest kan worden. Deze bijzonder epilepsiesyndromen hebben de eigenschap om ook weer te verdwijnen, in tegenstelling tot bijvoorbeeld het syndroom van Down, dat je je hele leven houdt. In die zin is het woord syndroom eigenlijk een wat misleidend woord. Deze epilepsiesyndromen kunnen ook overgaan in een ander epilepsiesyndroom. Zo kan het syndroom van Ohtahara overgaan in het syndroom van West, en het syndroom van West kan weer overgaan in het syndroom van Lennox-Gastaut.

Wat houdt het syndroom van Ohtahara in?

Het syndroom van Ohtahara is een epileptische encefalopathie die al op zeer jonge leeftijd manifest wordt. De kinderen worden geboren na een normale bevalling met een normale start zonder tekenen van zuurstofnood. Binnen een mum van tijd, in de eerste twee weken, beginnen de epileptische aanvalletjes en is het eeg ernstig afwijkend. Dat is heel kenmerkend voor dit syndroom. Bij dit syndroom van Ohtahara, dat ook wel 'early infantile epileptic encephalopathy' wordt genoemd, hebben de kinderen vooral tonische aanvallen, met kortdurende verstijving van alle ledematen, en ze zijn in neurologisch opzicht tussendoor ook niet goed. Op het eeg wordt een 'burst suppression'-patroon gevonden. Deze combinatie van symptomen en eeg-bevindingen doet onmiddellijk aan het syndroom van Ohtahara denken. Naar de onderliggende oorzaak moet worden gezocht. Dat kan een genetisch defect zijn. Bij een deel van de kinderen is de oorzaak een stofwisselingsstoornis, bijvoorbeeld non-ketotische hyperglycinemie. Er is nog een variant, de 'early myoclonic encephalopathy'. De aanvallen worden daarbij meer gekenmerkt door spierschokken, maar verder lijkt het erg op het syndroom van Ohtahara.

Wat is de behandeling van het syndroom van Ohtahara?

Deze kinderen zullen vrijwel altijd terechtkomen op een neonatologie-ic. Daar zal Ohtahara snel worden herkend. We geven bij dit syndroom over het algemeen geen corticosteroïden, in tegenstelling tot bij het syndroom van West waarbij dat wel vaak gebeurt. De epilepsie bij Ohtahara is heel moeilijk goed onder controle te krijgen. Hoe eerder de epilepsie zich openbaart, des te slechter is de prognose. Dat geldt zeker voor kinderen met al in de eerste levensweken optredende Ohtahara.

Wat zijn dan de mogelijkheden van een behandeling?

Dat is een lastig punt. Als het syndroom van Ohtahara is vastgesteld zoeken we naar de oorzaak, wat dus vaak een genetisch defect zal zijn. Op basis van de dan beschikbare informatie en de ingeschatte toekomstverwachting moet je de discussie voeren hoe ver je doorgaat met behandelen. Als een kind beademd moet worden en de epilepsie met allerlei middelen niet onder controle te krijgen is, dan kun je je afvragen of je dat wilt. Hoe preciezer je iets kunt zeggen over de prognose, des te beter die discussie met de ouders gevoerd kan worden. Een deel van de kinderen met Ohtahara zal helaas vroegtijdig overlijden. Bij een ander deel kan Ohtahara geleidelijk overgaan in het syndroom van West.

Wat houdt het syndroom van West in?

Een vorm van epilepsie die voorkomt bij kinderen in het eerste levensjaar, met name tussen 3-12 maanden. We spreken van dit syndroom als er bij kinderen sprake is van drie dingen: allereerst de salaamkrampen. Dat zijn reeksen korte spasmen met buigen of strekken van de armen en in elkaar duiken. Ten tweede een stagnatie van de ontwikkeling. Een van de eerste dingen die ouders vaak zien is dat het oogcontact opeens minder goed lijkt te zijn. En ten derde zijn er heel typische eeg-afwijkingen te zien die we hypsaritmie noemen. Als kinderen twee van de drie punten hebben, vinden we dat ook genoeg voor de diagnose syndroom van West, maar veel kinderen hebben ze alle drie. Het is erg belangrijk die in reeksen optredende salaamkrampen te herkennen en niet te verwarren met buikkrampjes.

Wat veroorzaakt het syndroom van West?

Er zijn allerlei oorzaken die hieraan ten grondslag kunnen liggen. Het kan een hersenbeschadiging zijn die bij de geboorte is ontstaan, er kan sprake zijn van een erfelijke aandoening als tubereuze sclerose of van een stofwisselingsziekte. Dat betekent dat je bij ieder kind op zoek gaat naar de onderliggende oorzaak, je maakt een MRI -scan van de hersenen, doet metabool en genetisch onderzoek. En daarnaast ga je zo snel mogelijk behandelen. Hoe sneller je start met behandelen, en hoe sneller je de epilepsie onder controle krijgt, des te beter het voor de uitkomst is. Als je kijkt naar een eeg van een kind met het syndroom van West, dan zie je dat de gehele hersenfunctie constant in de war is. Uit het stagneren van de ontwikkeling en het continu ernstig afwijkende eeg blijkt nog eens dat ook het syndroom van West een epileptische encefalopathie is.

Is er een behandeling voor het syndroom van West?

De behandeling kan variëren, veel kinderen krijgen hormonale therapie, dat kan ACTH zijn of prednisolon. Sommige kinderneurologen starten eerst met vigabatrine. Kinderen met tubereuze sclerose reageren daar in ieder geval beter op dan op hormonen. Je begint ergens mee en als dat niet snel effectief is, switch je naar wat anders.

Wat is snel? Na een paar weken geen effect?

Sneller, de vigabatrine is een goed voorbeeld. Binnen 1-2 weken kun je zeggen of het effect heeft. Zelf begin ik met 50 mg per kilo per dag. Als het niet snel effect heeft, ga ik na drie dagen naar 100 mg/kg per dag en dan na drie dagen wachten eventueel naar 150 mg/kg per dag. Dat is de topdosering. Na een week zit je dus al op de maximale dosering. Als dit onvoldoende werkt kun je overgaan op hormoonbehandeling, dat kan prednisolon zijn of ACTH.

Komen de kinderen in aanmerking voor een ketogeen dieet?

Er zijn wel onderzoeken naar gedaan, met name in de VS, met soms redelijk resultaat. Ik denk dat wij in Nederland nog niet gewend zijn om het ketogeen dieet bij het syndroom van West toe te passen. Dat ligt niet voor de hand.

Vinden we altijd de oorzaak?

Nee, bij een kwart van de kinderen vinden we geen onderliggende oorzaak. De prognose is bij die kinderen over het algemeen beter dan bij de kinderen bij wie je wel een onderliggende oorzaak vaststelt. Het syndroom van West is een ernstige vorm van epilepsie. Bij maar een heel klein deel van de kinderen, misschien 5 tot 10 %, zal volledig herstel optreden.

Heeft extra begeleiding zoals fysiotherapie zin?

Een deel van de kinderen had voor de epilepsie begon al motorische problemen, bijvoorbeeld omdat zij bij de geboorte al een hersenbeschadiging hebben opgelopen. Die hebben vaak al revalidatie en andere begeleiding. Over het algemeen krijgen kinderen met een terugval in de ontwikkeling als gevolg van het syndroom van West fysiotherapeutische begeleiding. Dat wordt in het ziekenhuis opgestart en gaat door na ontslag. De toekomst voor deze kinderen is moeilijk te voorspellen. Een deel zal epilepsie blijven houden. De salaamkrampen verdwijnen, dat hoort typisch bij jonge kinderen, maar een deel krijgt andere soorten aanvallen, bijvoorbeeld in het kader van het syndroom van Lennox-Gastaut. Zoals we al eerder zeiden: de leeftijd van de kinderlijke hersenen bepaalt op welke manier een epilepsie zich uit. Het eerste levensjaar is dat in de vorm van het syndroom van West; als kinderen wat ouder zijn, tussen de anderhalf en twee jaar, kan dat overgaan in het syndroom van Lennox-Gastaut.

Wat houdt het syndroom van Lennox-Gastaut in?

Het syndroom van Lennox-Gastaut kan gepaard gaan met meerdere soorten aanvallen, maar de meest kenmerkende is de tonische aanval. Dat noem ik ook wel de 'plankaanval'. Kinderen verstijven plotseling en gaan als een plank tegen de vlakte. Dat kan voor ernstig letsel zorgen aan het gezicht en het gebit. We adviseren de ouders van die kinderen dan ook een beschermende helm aan te laten meten. Ze hebben vaak ook atone aanvallen, dan zakken ze in elkaar, wat oneerbiedig gezegd als een pudding. Meestal raken ze daar niet zo ernstig gewond van. Een jong kind tussen twee en vier jaar dat verschillende soorten aanvallen heeft, waaronder tonische, en wat vertraagd is in de ontwikkeling, dat is kenmerkend voor dit epilepsiesyndroom. In de beginfase is het kenmerkende eeg-beeld nog niet altijd zichtbaar, daar is een zekere tijd voor nodig. Kenmerkend zijn gegeneraliseerde ontladingen met een bepaalde frequentie en een vertraagd achtergrondpatroon. We kunnen niet exact voorspellen hoe ernstig de ontwikkelingsproblematiek zal zijn. Dat varieert. De behandeling van Lennox-Gastaut is ook een lastige. We kunnen enorm veel proberen. Nieuw ontwikkelde medicijnen zoals rufinamide, maar ook het ketogeen dieet of nervus vagus stimulatie kunnen voor de behandeling worden ingezet.

Wat is jouw opvatting over het gebruik van cannabidiol als behandeling bij dit en bij andere epilepsiesyndromen?

Er wordt op sociale media ontzettend veel over cannabidiol gesproken, en er zijn veel juichverhalen, vooral uit het buitenland, terwijl de wetenschappelijke onderbouwing nog niet zo hard is. Er zijn meerdere studies bezig, maar ouders willen daar niet op wachten, die willen allemaal aan de cannabidiol (CBD-olie). Dat vind ik wel een lastig probleem. Behandelaars denken er verschillend over. De een wil wachten op de uitkomst van studies, een ander schrijft het wel voor. Als wij cannabidiol voorschrijven mag dat alleen als het door een apotheek in Den Haag magistraal (volgens de regelen der kunst) wordt verstrekt. Dat is de enige apotheek in Nederland die cannabidiol bereidt volgens de regels en waarbij de samenstelling van die olie gegarandeerd is. Dat kost wel 173 euro voor een flesje van 10 cc. Een kind heeft misschien wel vijf flesjes per maand nodig, en de meeste verzekeraars vergoeden het niet. Dan ontstaat er een probleem. Sommige ouders kopen het dan op straat, en dan hebben wij als dokter geen enkele controle meer over wat dat kind precies krijgt en wat de bijwerkingen zijn. Cannabidiol wordt in studieverband met name bij het syndroom van Lennox-Gastaut en het syndroom van Dravet gebruikt.

Hoe is de prognose?

Lennox-Gastaut is ook een voorbeeld van een epileptische encefalopathie. Die epilepsie zal niet helemaal overgaan, de meerderheid van de kinderen zal problemen in de ontwikkeling blijven houden. Maar de uitkomst kan heel variabel zijn. In de loop van de jaren zullen de scherpe kantjes er wel vanaf gaan. Dat is meestal zo. Maar het is en blijft een ernstige vorm van epilepsie met nogal wat ontwikkelingsproblematiek.

Wat houdt het syndroom van Dravet in?

In de vroege beschrijving van dit syndroom is het meest opvallende kenmerk dat kinderen aan het eind van het eerste levensjaar langdurige koortsstuipen krijgen. Het zijn vaak geen gewone koortsstuipen, de trekkingen zitten nogal eens aan een kant en ze duren vaak ook langer dan je normaal zou verwachten. Dat zijn eerste signalen dat er iets aan de hand kan zijn. Vaak wordt dit gevolgd door aanwijzingen dat ook de ontwikkeling niet goed verloopt. De koortsstuipen blijven aanhouden en in de loop van het tweede jaar ontstaan er problemen met de motorische ontwikkeling. Geleidelijk komen de eerste tekenen van een gemenere vorm van epilepsie. De kinderen krijgen ook aanvallen zonder koorts, die heel vervelend kunnen zijn, lang duren en verschillende vormen aannemen; grote aanvallen, kleine aanvallen, met schokken of afwezigheden. In het verleden deden we allerlei onderzoeken naar een onderliggende oorzaak en kwamen we er niet uit. Tot op een gegeven moment duidelijk werd dat bij deze kinderen sprake is van een heel bijzonder genetisch defect. Bij de grote meerderheid van de kinderen met het syndroom van Dravet kun je in het genetisch materiaal een afwijking vinden in het gen dat codeert voor een deel van een natriumkanaal. Dat zijn structuren in de wand van zenuwcellen die belangrijk zijn voor hun elektrische stabiliteit. Dat genetisch defect veroorzaakt deze problemen.

Heeft dat gendefect nog meer gevolgen?

Het is niet in detail bekend hoe en waar deze defecte natriumkanalen leiden tot al deze specifieke verschijnselen. Maar de natriumkanalen komen niet alleen in de hersenen, maar ook in de hartspier voor. De vraag is of kinderen met Dravet ook meer risico hebben op hartritmestoornissen. Onverwacht overlijden komt bij het syndroom van Dravet vaker voor dan bij andere vormen van epilepsie. Dat heeft mogelijk met die hartritmestoornissen te maken. Een probleem in de functie van het natriumkanaal kan dus epilepsie geven en ontwikkelingsproblematiek, maar mogelijk ook problemen met de functie van het hart.

Is er iets aan te doen?

Een genetisch defect kun je niet genezen. Wat je wel kunt doen, zeker in de eerste levensjaren, is proberen de epilepsie zo goed mogelijk onder controle te houden. Als kinderen veel aanvallen hebben, heeft dat een negatief effect op het functioneren en de ontwikkeling van het kind. Dat wil niet zeggen dat dit altijd lukt. Er zijn geneesmiddelen die specifiek bij kinderen met Dravet gebruikt worden, zoals stiripentol, dat een gunstig effect heeft, en er worden op dit moment ook studies gedaan met andere middelen. Daarnaast weten we nu ook dat je bij Dravet juist bepaalde middelen tegen epilepsie moet vermijden, omdat ze de afwijkende functie van die natriumkanalen juist versterken. Met andere woorden er zijn wel ontwikkelingen gaande.

Is het ketogeen dieet nog een optie?

Dat wordt geprobeerd, net als nervus vagus stimulatie, maar ik denk eerlijk gezegd dat we het moeten zoeken in nieuwe medicijnen die nog effectiever kunnen zijn. Al moet je een ketogeen dieet zeker niet onderschatten, omdat het ook een niet-invasieve methode is. Je weet ook vrij snel of het effectief is, en dan is het zeker een optie.

Wat zijn de vooruitzichten bij het syndroom van Dravet?

De epilepsie is vooral de eerste levensjaren heel actief, rond het tiende levensjaar komt de epilepsie wat meer tot rust, ongeacht de medicijnen die je geeft. De ontwikkelingsproblematiek en de motorische problemen zullen altijd blijven bestaan. Veel kinderen krijgen problemen met lopen. Je moet naar alles kijken, het functioneren en de motorische beperkingen. Je moet ze goed begeleiden in de ontwikkeling en een kinderrevalidatiearts inschakelen. Alhoewel dit wat buiten mijn directe aandachtsgebied ligt, denk ik dat de meerderheid van deze kinderen niet zelfstandig zal kunnen leven.

Komt het syndroom vaak voor?

Het is niet een veelvoorkomende aandoening, maar iedere kinderneuroloog heeft wel een paar kinderen in de praktijk. Het allerbelangrijkste is dat je het beeld snel herkent. Je kunt op een vrij eenvoudige manier de diagnose bevestigen met DNA-onderzoek. In het verleden bleven we eindeloos zoeken naar de oorzaak. Nu zijn we er sneller achter. Dat betekent dat we het kind niet opzadelen met allerlei onderzoeken en ook voor ouders is die duidelijkheid fijn.

Wat houdt Glut1-deficiëntie in?

Eigenlijk is dit een stofwisselingsziekte waarbij het glucosetransport vanuit het bloed naar de hersenen niet goed verloopt waardoor deze kinderen relatief te weinig glucose krijgen in de hersenen. En dat is een probleem, want de hersenen gebruiken vooral glucose als brandstof. Bij jonge kinderen kan dit verstoorde glucosetransport zorgen voor een vertraagde ontwikkeling en epileptische aanvallen. Een ander typisch kenmerk is dat de epilepsie vooral opspeelt tijdens perioden van vasten of in de ochtend, als de glucoseconcentratie relatief laag is. Alhoewel dit wat algemene symptomen zijn, zijn ook de meeste kinderartsen tegenwoordig op de hoogte van het bestaan van deze deficiëntie.

Hoe stel je de diagnose?

Eraan denken is de diagnose stellen. Om dat met zekerheid te kunnen bevestigen dienen het bloed en het hersenvocht (liquor) tegelijkertijd op het glucosegehalte onderzocht te worden. Het meest opvallende kenmerk is dan dat de verhouding tussen de glucoseconcentratie in het hersenvocht en het bloed verstoord is, in het hersenvocht is een relatief te lage glucoseconcentratie aanwezig.

Wordt er ook genetisch onderzoek verricht?

Als uit het laboratoriumonderzoek bevestigd wordt dat de glucoseconcentratie in het hersenvocht relatief te laag is, kun je daarna nog genetisch onderzoek doen. Er is namelijk een gen dat codeert voor het glucosetransporteiwit dat verantwoordelijk is voor het glucosetransport naar de hersenen. Door een verandering (mutatie) in dat gen wordt onvoldoende van het genoemde transporteiwit gemaakt. Toch wordt de diagnose nog steeds wel eens gemist als er alleen genetische diagnostiek wordt gedaan. Een deel van de kinderen met Glut1-deficiëntie heeft namelijk een normaal DNA-onderzoek, maar toch een glucosetransportprobleem. Het onderzoek met hersenvocht en bloed is daarom betrouwbaarder dan het genetisch onderzoek.

Hoe is de behandeling van Glut1-deficiëntie?

Het is belangrijk om de diagnose vroeg te stellen, omdat het een stofwisselingsziekte is die goed te behandelen is. Het glucosetransport kun je niet beïnvloeden. Wat je wel kunt doen is de hersenen een alternatieve energiebron aanbieden, namelijk vetten. Dit kan met een ketogeen dieet, met vooral vet en heel weinig koolhydraten en eiwitten. Dan leer je de hersenen om op vetten te draaien. Dat heeft vaak een verrassend gunstig effect op de epilepsie en ook op de ontwikkeling, mits je niet te laat gestart bent met de behandeling. Als je een paar jaar wacht met deze behandeling is de prognose meteen al een stuk minder gunstig.

Wat houdt het syndroom van Panayiotopolos in?

Dat is een goedaardige vorm van epilepsie. Dit valt binnen het spectrum van de goedaardige focale epilepsieën. De meest bekende vorm is de Rolandische ofwel benigne centro-temporale epilepsie. Deze heet zo omdat de eeg-afwijkingen vooral in het centro-temporale of Rolandische gebied te zien zijn. De aanvallen komen daar ook vandaan. Bij deze aanvallen zien we vooral motorische fenomenen in het gelaat als trekkingen of speekselvloed. Het Rolandische gebied is het deel van de hersenschors waar het gelaat gerepresenteerd is.

Wat zijn de symptomen van het syndroom van Panayiotopolos?

Bij het syndroom van Panayiotopolos zitten de aanvallen meestal wat meer achterin de hersenen (occipitaal), maar ook wel op andere plekken. Een van de meest kenmerkende aspecten bij Panayiotopolos is dat vaak jonge kinderen (4-5 jaar) heel heftige autonome verschijnselen kunnen hebben zoals hoofdpijn en braken, opzij draaien van de ogen naar een kant of hartritmestoornissen, te snelle hartactie maar soms te langzaam. De aanvallen kunnen soms heel lang duren. Iedereen is helemaal in de stress, en de kinderen komen vaak meteen op de Eerste Hulp terecht. Vaak wordt gedacht aan vergiftiging of encefalitis (hersenontsteking). Je kunt een eeg maken, soms vertoont dat piekgolven, soms is het normaal. Pas de laatste jaren worden deze aanvallen beter herkend. Heel veel kinderen krijgen maar één aanval, niet meer. Dan houdt het ook vanzelf weer op. Ze worden dus niet op medicatie gezet.